FSHW | 桑色素与雷公藤红素联合诱导细胞凋亡发挥抗肺癌功效

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Introduction

桑色素是一种黄酮类化合物，存在于葡萄、杏仁壳、番石榴叶等多种果蔬中。研究表明，桑色素具有抗氧化、抗炎和抗癌等功效，可以在不影响整体功能的情况下减少某些癌症药物的副作用，无论是单独治疗还是与其他药物联合使用，桑色素都有潜力作为各种类型的人类癌症的预防措施。然而，目前的研究在很大程度上尚未探索桑色素在癌症中的潜在协同作用。雷公藤红素具有通过内质网应激触发肿瘤细胞凋亡的能力，并在内源性信号通路中发挥作用，对各种类型的癌症具有化学预防和治疗作用，但是高剂量使用会对小鼠产生显著的副作用，这极大的限制了其临床应用的潜力。

细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，在肿瘤的发展和进展中起着至关重要的作用。BIRC3，是人类IAPs家族的成员之一。证据表明，BIRC3对癌症细胞具有促生存和抗凋亡作用，与非经典NF-κB通路密切相关，其失活已被发现会影响依赖该通路生存的肿瘤细胞。在本研究中，发现桑色素和雷公藤红素联合在体内外都能有效抑制肺癌细胞的增殖，表现出显著的协同增效作用，进一步探究桑色素和雷公藤红素协同激活BIRC3和NF-κB信号通路，诱导肺癌细胞凋亡的作用机制。

Results and Discussion

桑色素与雷公藤红素联合对肺癌细胞的抑制作用

为了研究桑色素和雷公藤红素的协同作用，用这两种化合物处理H1975和A549细胞，使用CCK-8测定法评估其影响，并使用Calcusyn软件分析了两者的协同作用效果，结果表明，桑色素和低浓度的雷公藤红素的组合显著增强了对肺癌细胞的抑制作用。与这一观察结果一致，克隆形成实验显示，桑色素和雷公藤红素联合比单独使用更具有抑制细胞生长的作用。联合疗法是中医学中一种长期的实践，由各种食源性功能成分组成的配方用于治疗疾病。本研究发现，桑色素可以有效提高雷公藤红素的功效，同时最大限度地减少其副作用（图1）。

图1 桑色素和雷公藤红素对肺癌细胞的协同作用

桑色素与雷公藤红素联合诱导肺癌细胞凋亡

为探讨桑色素与雷公藤红素的协同作用机制，检测了两者对肺癌细胞凋亡的影响。结果表明，桑色素显著增强了雷公藤红素诱导的细胞凋亡，与A549细胞相比，在H1975细胞中观察到更显著的作用。通过Western blot 检测细胞凋亡相关蛋白，结果显示，在H1975和A549细胞中，桑色素和雷公藤红素的组合显著增加了促凋亡蛋白，如cleaved caspase-3、PARP1和Bax，同时降低了抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。本研究数据表明，低浓度的桑色素和雷公藤红素联合可以有效地抑制癌症细胞的细胞增殖，这可能是通过诱导细胞凋亡途径介导的（图2）。

图2 桑色素联合雷公藤红素诱导肺癌细胞凋亡

桑色素与雷公藤红素联合对基因表达的影响

为了检测凋亡激活是否是桑色素和雷公藤红素对肺癌细胞协同作用的机制，进行了转录组学分析。结果显示，与对照组相比，在雷公藤红素组、桑色素组和两者联合组中分别鉴定出805、257和771个差异基因。在对所有比较组的差异基因的并集和样本进行双向聚类分析后，发现各组的基因表达量各不相同，与对照组相比，组合组的高表达基因显著减少（图3）。

为了确定特定的生物途径，进行了KEGG富集分析。结果表明，与对照组相比，联合组中表现出差异表达的大多数基因与TNF和NF-κB信号通路有关，这两种信号通路都参与了肿瘤中凋亡信号通路的机制。为了验证转录组测序的结果，通过RT-qPCR分析了8个观察到的频率最高的代表性基因。桑色素与雷公藤红素联合显著降低参与NF-κB信号通路的BIRC3、NFkB1A、IL-6和CXCL8的表达，上调了HSP90AA1、HSPA1A、HSPA1B和OSGIN1的表达（图4）。NF-κB已被证明可抑制凋亡相关基因的转录，包括与NF-κB信号通路相关的BIRC3。该途径已被发现与抗细胞凋亡和抗化疗药物诱导的细胞凋亡作用密切相关。桑色素和雷公藤红素联合可以调节细胞内信号转导，特别是NF-κB信号通路，以减少炎症因子的表达并诱导肿瘤细胞凋亡。

图3 桑色素与雷公藤红素联合在肺癌细胞中的差异表达基因

图4 KEGG通路富集和差异表达基因mRNA表达分析

桑色素与雷公藤红素联合激活BIRC3-NF-κB信号通路

为了研究BIRC3在桑色素和雷公藤红素联合治疗肺癌中的作用，检测了其表达量，结果表明，联合组以剂量依赖的方式显著降低了H1975和A549细胞中的BIRC3和NF-κB蛋白水平，并检测了绿色荧光蛋白（GFP）标记的BIRC3阳性表达，联合组诱导细胞核中GFP-BIRC3点显著减少（图5）。研究表明，桑色素和雷公藤红素联合可能通过BIRC3-NF-κB途径诱导细胞凋亡，从而抑制肺癌细胞增殖。

图5 桑色素和雷公藤红素联合降低BIRC3和NF-κB蛋白水平

桑色素与雷公藤红素联合的体内抗癌症活性

为了进一步揭示桑色素和雷公藤红素联合抗肺癌的作用，并确定BIRC3-NF-κB通路在体内的作用，将H1975细胞皮下注射到裸鼠体内。结果表明，联合组有效抑制了肿瘤生长，导致肿瘤体积显著减少。与对照组或单独用桑色素或雷公藤红素治疗的小鼠相比，用该组合联合治疗的小鼠即使在低剂量下也表现出较慢的肿瘤生长。Western blot的结果与体外实验的结果一致，联合组小鼠比单独处理组的BIRC3和NF-κB蛋白水平更低（图6）。结果表明，BIRC3在桑色素和雷公藤红素对抗癌症的进展中起着至关重要的作用。在体外和体内实验中，桑色素和雷公藤红素联合均显著降低了BIRC3-NF-κB信号传导，并有效抑制了肺癌的生长。

图6 桑色素与雷公藤红素联合体内抗肺癌的疗效

Conclusion

桑色素和雷公藤红素这两种天然化合物在治疗肺癌方面具有显著的协同增效作用。这种作用背后的机制可能归因于BIRC3水平的降低，从而减弱NF-κB信号通路并诱导肿瘤细胞凋亡。这些发现为小分子协同抗肿瘤机制提供了有价值的见解，并为功能性天然化合物的开发提供了新的视角。

01

第一作者

段婧，西北农林科技大学葡萄酒学院副教授，硕士生导师。主要从事葡萄营养功能成分的分析、葡萄酚类物质与代谢性疾病的互作机制等方面的研究工作。近五年主持并参与国家自然科学基金项目、陕西省自然科学基金项目，陕西省青年人才托举计划等6项，在Food Research International、Food & Function、Food Chemistry等期刊发表SCI收录论文6篇，授权国家发明专利1项，参与编著国际会议论文集2部。

02

通信作者

房玉林，西北农林科技大学二级教授、博士生导师，入选国家万人计划科技领军人才、陕西省特支计划人才，2022年兼任陕西省科协副主席。主持国家重点研发项目1项、国家自然科学基金区域联合重点基金项目1项，主持及参与国家自然科学基金面上项目、省部级项目等20余项。发表科研论文260余篇，其中SCI/EI收录100余篇。主持、参与制定地方标准7项。获国家科技进步二等奖1项，省科技一等奖1项，省推广一等奖1项。获省级教学成果一等奖2项，省级教学成果二等奖1项，国家一流葡萄酒专业建设项目等。参与培育酿酒葡萄新品种“媚丽”；主编、参编出版著作译著7部，副主编出版国际葡萄酒会议论文集5部，被ISTP收录3部。获批国家发明专利11项，国际专利4项，实用新型专利20项，外观专利7项。

The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer

Jing Duan*, Jiacheng Sun, Jiayin Zhang, Yulin Fang*

College of Enology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

*Corresponding author.

Abstract

Morin is a functional flavonoid commonly found in human diet. Compared to being used solely, it is evident that morin can be more effective as a drug adjuvant. However, research on the combined effect and its corresponding mechanism is limited. Here, we found that morin significantly potentiated the inhibitory effects of the natural compound celastrol on the proliferation of lung cancer cells. Morin and celastrol synergistically exhibit marked apoptosis induction in lung cancer cells, accompanied by changes in the abundance of apoptosis-related proteins. Transcriptome analyses revealed that the combination of morin and celastrol had a significant impact on the number of differentially expressed genes in lung cancer cells. Among these genes, BIRC3 was one of the most significantly different ones, which plays a crucial role in the process of tumor resistance to apoptosis. In addition, several genes identified are primarily associated with intracellular signal transduction pathways, specifically the NF-κB signaling pathway. Importantly, the treatment combining morin and celastrol in tumor-bearing mice results in a synergistic effect that significantly suppressed tumor growth. These findings indicate that morin could be a promising functional adjuvant, and the combination of morin and celastrol has potential for the treating lung cancer.

Reference:

DUAN J, ZHANG J Y, SUN J C, et al. The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250123. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250123.

本文编译内容由作者提供

编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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