【JACS】烷基硼酸频哪醇酯的Suzuki反应，室温，无惰性气体保护！

烷基硼酸频哪醇酯（BPins）是重要的合成砌块，且可通过多种方法从不同官能团转化为高官能化的结构单元，但这类化合物氧化电位高，直接氧化生成烷基自由基难度大。虽有研究通过路易斯碱活化实现苄基硼酸酯的直接氧化偶联，但普适性有限。

2022年，赛诺菲集成药物发现部门的 Elisabeth Speckmeier 和 Thomas C. Maier 提出了新型的氨基自由基转移（ART）概念， 成功实现了光氧化还原 / 镍双催化下芳基卤与烷基硼酸频哪醇酯的 C(sp²)-C(sp³) 交叉偶联。伯胺或仲胺产生的自由基能活化原本光化学惰性的硼酸频哪醇酯，让反应在温和、快速的条件下进行且对空气稳定，同时展现出优异的官能团耐受性。通过 50 余个包含未保护醇、胺和羧酸的反应实例证明，该方法可快速构建有机合成和药物化学中的重要骨架。此外，该反应无需额外防护或流动反应装置，可实现克级规模放大，且放大过程中反应效果不受显著影响。【

J. Am. Chem. Soc.

作者以高通量微尺度平台为筛选工具，反应全程在空气中进行，无需惰性气体保护和无水溶剂，也规避了光氧化还原反应器、流动装置等固定设备，仅需提前络合镍催化剂，其余试剂直接混合光照即可，符合药物化学对 “操作简便的通用反应” 的要求。

高通量初筛：筛选了胺类 ART 试剂、光催化剂、溶剂、镍配体，吗啉作为 ART 试剂时收率 67%，远优于哌啶（19%）、金刚烷胺（27%）、正丁胺（22%）；光催化剂中 [Ir (dF (CF₃) ppy)₂(dtbbpy)] PF₆为最优，有机光催化剂 4CzIPN 收率 55%、[Ir (dF (Me) ppy)₂(dtbbpy)] PF₆收率 45% 均次之；溶剂的电子给体能力对反应影响显著，DMF 为最优，二氯甲烷无产物、二氧六环仅 21% 收率；镍配体中菲咯啉收率 77%，dtbbpy 因应用广泛成为后续优选配体。

最终条件优化：等摩尔的 BPins 和吗啉已能实现 67% 收率，当 BPins 增至 2.0 当量、吗啉增至 1.5 当量时，反应实现定量收率（100%）；对照实验证实，可见光、光催化剂、镍催化剂、吗啉为反应必需条件，无配体时反应仅能得到 12% 收率，说明配体对反应速率至关重要。

反应机理验证

作者通过1H NMR、循环伏安法、紫外 - 可见光谱、TEMPO 自由基捕获实验多手段验证 ART 机理，且排除了其他可能的反应路径，提出了完整的光氧化还原 / 镍双催化循环机理。

基础实验佐证：d₇-DMF 中的 1H NMR 未检测到吗啉与 BPins 形成 ate - 络合物的信号；循环伏安法证实硼酸酯氧化电位高于 2 V（超出 DMF 的氧化窗口），仅能通过 ART 实现间接自由基生成，且吗啉与 BPins 的混合体系仅检测到吗啉的氧化电位，进一步排除 ate - 络合物的形成。

光催化过程验证：紫外 - 可见荧光淬灭实验证实吗啉是 [Ir (dF (CF₃) ppy)₂(dtbbpy)] PF₆的还原淬灭剂，且空气存在下淬灭速率仍满足反应需求；硼酸酯无法淬灭光催化剂的激发态，二者混合也未改变淬灭速率，说明胺是光催化循环的唯一电子供体。

自由基中间体验证：TEMPO 自由基捕获实验中，反应得到 31% 的羟胺加合物 1a，且 C (sp²)-C (sp³) 偶联反应被完全抑制，证实烷基自由基是关键中间体，同时排除了镍 - 吗啉相互作用介导的直接转金属化路径。

完整催化循环：光催化剂激发态氧化胺生成氮中心自由基和 Ir (II)；氮中心自由基与 BPins 中硼的空 p 轨道作用，使 C-B 键均裂释放烷基自由基；芳基卤与 Ni (0) 氧化加成生成 Ni (II)-芳基中间体，捕获烷基自由基后形成 Ni(III)(芳基)(烷基)中间体；该中间体还原消除得到偶联产物，生成的 Ni (I) 被 Ir (II) 单电子还原再生 Ni (0)，同时 Ir (III) 基态光催化剂再生，完成双催化循环。

底物范围

作者通过50 余个反应实例验证了 ART策略的广谱性、优异的官能团耐受性和选择性，部分产物为首次报道。

烷基硼酸频哪醇酯：涵盖四 / 五 / 六元环仲烷基（收率 50~86%）、伯烷基（68~91%）、苄基（96%~ 定量），含胺、酯、孤立双键等合成中重要的官能团均能耐受，空间位阻较大的苄基底物也能实现 96% 收率。

芳基溴化物：缺电子芳基（含三氟甲基、氯、酯、腈、酰胺，收率 68~88%）和富电子芳基（含烷基、甲氧基，71~74%）均能顺利反应；游离醇、酚、苯胺、磺酰胺、游离羧酸等药物化学中常见的高挑战性官能团均耐受，且无 C-O 偶联副产物生成。

杂芳基卤化物：含氮杂芳基（吡啶、喹啉、嘧啶、吡嗪，收率 61%~ 定量）、含氧 / 硫杂芳基（噻唑、呋喃，68~85%）、含多杂原子的杂芳基（吲哚、吡唑、吡啶酮、嘌呤，41~76%）均能实现偶联，未保护的胺官能团也无需提前保护。

杂芳基氯化物：可直接替代杂芳基溴化物作为底物，仅需将反应时间从 2 h 延长至 8 h，无需调整其他反应条件，收率虽略有降低（13~56%），但进一步提升了反应的普适性。

与现有 C (sp²)-C (sp³) 偶联方法的对比

作者将 ART 与直接氧化三氟硼酸盐、硅介导的自由基攫取、经典 Suzuki 反应三种主流方法对比，证实 ART 在反应时间、收率、官能团耐受性、反应条件上均具有显著优势。

反应效率：ART 反应仅需 2h，远短于其他方法（6~24 h），且收率更高，如产物 1 的合成，ART 收率 86%，直接氧化 6h 74%、硅介导 6 h61%、Suzuki 24h 54%。

官能团耐受性：对于含吲哚、游离羧酸、未保护醇 / 胺的高挑战性底物（37、43、47），ART 能实现优异收率，而其他方法多为低收率（<5%）或无产物生成。

底物适配性：ART 可直接使用杂芳基氯化物为底物，而直接氧化、Suzuki 反应对杂芳基氯化物几乎无催化活性。

反应条件：对比方法均需在惰性气氛中进行，且因使用无机碱形成非均相体系，需要特殊的前处理和后处理，难以应用于平行合成和规模放大；而 ART 在空气中进行，体系均相，操作简便。

实际应用验证

药物分子的后期官能化：以 ART 偶联为关键步骤，从商业可得的起始原料出发，经 2~4 步简单反应合成了吲格列扎、普立哌啶、艾司洛尔三种上市药物，总收率分别为 44%、73%、67%，成功处理了药物分子中的游离醇、胺等高挑战性官能团，验证了 ART 在药物合成中的实际应用价值。

克级规模放大：基于光催化剂 [Ir (dF (CF₃) ppy)₂(dtbbpy)] PF₆在 DMF 中 450 nm 摩尔消光系数低（ε=479 M⁻¹・cm⁻¹），厘米级距离的光透光性良好，无需流动装置和复杂设备，在 100 mL 圆底烧瓶中进行 5 mmol 克级批量反应，仅将反应时间从 2 h 延长至 6 h，0.2 mmol 小试规模收率 89%，5 mmol 克级规模收率 75%（得到 863 mg 产物），证实该反应可实现无额外防护的批量放大，解决了光催化反应放大的经典难题。

In a 100 mL round bottom flask 56.1 mg [Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 (1 mol %) and 1.07 g N-(4-bromphenyl)acetamide (5.00 mmol, 1.0 equiv) were dissolved in 45 mL DMF. 2.24 g 2-(cyclohexylmethyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (10.0 mmol, 2.0 equiv) and 0.66 mL morpholine (7.5 mmol, 1.5 equiv) were added. In a second flask 54.9 mg NiCl2*glyme (5 mol %) and 67.1 mg dtbbpy (5 mol %) were dissolved in 5 mL DMF. The mixture was sonicated for 30 seconds and heated afterwards to 100 °C (heatgun) until a clear green solution was obtained. The nickel-complex was transferred to the round bottom flask and the reaction mixture was irradiated with two blue LED arrays from both sides (445 nm at 320 mW - see picture above) for 8 h (reaction progress was monitored by LC-MS). Afterwards, the mixture was poured into brine and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over Na2SO4. After filtration, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography (100 g silica gel, n-heptane/ethyl acetate, gradient 15 min, 5% - 50%) to yield 863 mg N-[4-(cyclohexylmethyl)phenyl]acetamide (3.73 mmol, 75%) as a colorless solid.

作者基于新提出的氨基自由基转移（ART）概念，开发了光氧化还原 / 镍双催化下芳基卤化物与烷基硼酸频哪醇酯的温和、高选择性 C (sp²)-C (sp³) 交叉偶联反应。通过 50 余个反应实例，充分挖掘了该反应的广谱底物范围和优异官能团耐受性，同时验证了这一通用、对空气稳定且操作简便的交叉偶联反应的可放大性与实际应用价值。

参考资料：ART---An Amino Radical Transfer Strategy for C(sp2)−C(sp3) Coupling Reactions, Enabled by Dual Photo/Nickel Catalysis；Elisabeth Speckmeier and Thomas C. Maier*；

J. Am. Chem. Soc.