上海
基因组不稳定性与代谢重编程是肿瘤发生发展的两大核心 特征 ，前者驱动基因层面的恶性突变， 突破细胞增殖与凋亡的调控屏障， 后者重塑物质能量代谢网络、介导 三羧酸 循环 （ TCA ） 等核心通路异常，为肿瘤恶性表型奠定代谢基础。 但关于 二者 是否存在直接交互调控机制，协同驱动 肿瘤恶性演进 ，是 亟待 深入阐明的 关键科学问题 。
2 026 年 2 月1 1 日，同济大学医学院 袁健 教授团队联合 中国科学院上海药物研究所 谭敏佳 研究员 团队 ，在Molecular Cell杂志在线发表题为RAD51 Succinylation Regulates Homologous Recombination and Contributes tothe Chemosensitivity in Cancer的研究论文。该研究发现，三羧酸循环（TCA）关键代谢物琥珀酰辅酶A能诱导同源重组修复（H R ）通路核心蛋白RAD51发生琥珀酰修饰，该琥珀酰化抑制同源重组修复的效率，进而促进了肿瘤对顺铂和奥拉帕尼的敏感性。
研究团队首先对T CGA 数据库中的乳腺癌样本进行了H RD (HR deficiency s c ore) 分析，结果发现琥珀酰Co A 上游基因 OGDH 和D LD 与H RD 正相关，相反，琥珀酰Co A 下游基因 SUCLG2 和S UCLA2 与H RD 负相关，这提示琥珀酰 C o A 可能抑制H R ，随后使用H R 报告系统， γ H2AX 染色，R AD51 foci和I R 照射后的小鼠组织染色等方式验证了琥珀酰Co A 抑制了H R 。
研究团队进一步筛选发现，R AD51 是H R 通路发生琥珀酰化修饰的主要蛋白，该修饰由琥珀酰化转移酶O XCT1 和去琥珀酰化酶H DAC11 调控。质谱分析揭示，R AD51 琥珀酰化修饰位点是K 285 ，并据此构建了特异性识别该位点的抗体，证实了R AD51 K285 位点的琥珀酰化抑制R AD51 foci，与B RCA2 的互作和H R 效率，并可以增强肿瘤对化疗的敏感性。此外，D NA 损伤会抑制R AD51 琥珀酰化，这是由于H DAC11 T5 磷酸化，使H DAC11 与R AD51 互作增强，进而增强了R AD51 去琥珀酰化。
鉴于 RAD51高琥珀酰化的肿瘤会表现出同源重组修复缺陷这一BRCAness表型， 提示 RAD51 琥珀酰化水平可作为 PARP 抑制剂治疗的新型潜在分子标志物 。 此外，基于该机制 ，研究团队设计了模拟多肽 阻断H DAC11-RAD51 互作 ， 提高 RAD51琥珀酰化抑制同源重组修复， 发现将该多肽 联合化疗药物 具有很好协同杀伤肿瘤 细胞 的效果 ， 为 克服肿瘤细胞化疗耐药 提供了新的策略 。
综上，本研究揭示了HR核心蛋白RAD51 K285位点的琥珀酰化抑制同源重组修复的分子机制，同时提出了多肽靶向提高RAD51 琥珀酰化以克服肿瘤耐药的新型策略。这不仅为深入理解肿瘤代谢重编程与基因组不稳定性 之间 的交互 调控协同 驱动肿瘤发生发展提供了新的理论依据，也为肿瘤 的 治疗 提供了 新 的 思路。
本研究的通讯作者为同济大学 医学院癌症中心/ 附属东方医院袁健教授、同济大学 医学院癌症中心/ 附属上海市第四人民医院陈玉平教授 、 同济大学 医学院癌症中心/ 附属 普陀人民医院吴锦欢副教授 及 中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员 。同济大学附属东方医院 博士研究生 王喆 、 同济大学附属上海市第四人民医院金明朋博士 、 同济大学 医学院癌症中心质谱平台/ 附属上海市第四人民医院翟琳辉副教授 及 同济大学附属东方医院黄秉松博士为共同第一作者。研究得到了美国梅奥医学中心楼振昆教授、 法国居里研究所 Chun-Long Chen教授以及中国医学科学院北京协和医学院李珂教授的大力支持。
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.020
制版人： 十一
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