Cell Rep丨焦仁杰/魏传贤研究组揭示Hippo通路感知α-酮戊二酸并调控器官尺寸的机制

多细胞生物如何控制器官尺寸大小是生物学中最基础的问题之一。 Hippo 信号通路通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞自我更新能力 在器官尺寸调控中发挥核心作用 ，其活性与代谢密切相关。 α- 酮戊二酸 （ α-Ketoglutarate , α-KG ） 同时参与三羧酸循环和谷氨酸代谢，是 连接碳 - 氮代谢的关键代谢物，其水平是机体代谢状态的重要指标 。 目前尚不清楚 Hippo 通路能否通过感知 α- 酮戊二酸 水平以精确调控器官尺寸。

近日， Cell Reports 在线发表 广州医科大学霍夫曼免疫研究所 焦仁杰 / 魏传贤 团队 题为

α-Ketoglutarate couples cellular metabolism to developmental growth via hydroxylation-dependent degradation of Yorkie

为鉴定 Hippo 通路的新代谢调控因子， 该研究 对 723 个代谢相关基因进行遗传筛选，发现 dOgdh 负向调控 Hippo 通路 。 dOgdh 是三羧酸循环中的一个关键酶，负责将底物 α- KG 转化为琥珀酰辅酶 A 。 在线虫、果蝇和小鼠中，敲低 ogdh-1 / dOgdh / OGDH 均导致 α-KG 水平上升 。 因此，研究人员探究了 α-KG 是否调控 Hippo 通路，发现 Hippo 通路靶基因表达量及 Yki 蛋白 量 与 α-KG 水平呈 负 相关 。机制研究表明 α-KG 促进 Yki 的蛋白酶体途径降解，该作用不依赖于 Wts 介导的磷酸化和 mTOR 信号通路，而是通过促进 Yki 的脯氨酸羟基化和 泛素化实现 。该研究进一步鉴定了 介导 Yki 脯氨酸羟基化的酶 PH4αEFB 以及 α-KG 调控 Yki 中关键的脯氨酸羟基化位点 ，并证明了该调控机制的保守性。 功能研究发现， Yki 关键 羟基化位点 的 突变导致 其蛋白累积，并引起 Hippo 通路靶基因的过度激活以及器官尺寸的增大 。 综上所述，该研究阐明了 Hippo 通路感知 α-KG 水平的 机制及其生理功能，为深入理解 Hippo 通路与代谢之间的互作 提供了重要补充。 同时，鉴于 α-KG 及其衍生物的口服安全 性 ， 该研究 可能为相关疾病提供新的治疗方案。

广州医科大学霍夫曼免疫研究所 焦仁杰 / 魏传贤 团队 何涛 博士和 硕士研究生 曾湧昌 为该论文共同第一作者 ， 焦仁杰 教授和 魏传贤 副研究员 为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116922

制版人：十一

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