上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
嵌合抗原受体（CAR）疗法，例如 CAR-T 细胞疗法，在血液系统恶性肿瘤中已展现出强大的治疗效果，但其在实体瘤中的应用仍受限于细胞因子释放综合征、神经毒性以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。
自然杀伤（NK）细胞具有主要组织相容性复合体（MHC）非依赖性细胞毒性以及较低的移植物抗宿主病（GvHD）风险，提供了一种很有前景的替代选择。它们还分泌诸如 XCL1 和 CCL5 等趋化因子，以招募 cDC1 细胞，并支持促炎性肿瘤微环境。然而，传统的CAR-NK 细胞方法存在抗肿瘤持久性差、渗透能力有限以及扩增效率低等问题。
诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤细胞（iNK 细胞）提供了一种可再生、标准化的细胞毒效应细胞来源来源，适合临床级生产，因此被选为进一步开发的平台。
2026 年 2 月 5 日，山东大学齐鲁医院、山东大学齐鲁第二医院、芝加哥大学及辽宁省肿瘤医院的研究人员合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Programmable iPSC-derived CAR-NK vesicles remodel the immune microenvironment and eradicate tumors 的研究论文。
该研究开发了一种可编程的iPSC 来源的 CAR-NK 细胞囊泡（CAR-iNEV），这一无细胞治疗平台，能够克服传统 CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法的关键局限性，其通过协同作用实现肿瘤靶向和免疫微环境调控，突显了其在实体瘤治疗中的转化潜力。
CAR 细胞疗法改变了血液系统癌症的治疗方式，但在实体瘤中的应用仍受限制，原因在于基质屏障以及抑制性免疫细胞浸润的免疫抑制性肿瘤微环境。
为了解决上述障碍，研究团队开发了一种基于 CAR 工程化诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤（NK）细胞外囊泡（CAR-iNEV）的无细胞治疗平台，该平台保留了其肿瘤靶向能力，且无需依赖活细胞递送。
CD133是一种公认的癌症干细胞标志物，在多种恶性肿瘤中高表达，包括胶质母细胞瘤、结直肠癌、前列腺癌、肝细胞癌和胰腺癌。CD133 表达上调与肿瘤的侵袭性、化疗耐药性和复发密切相关。为了提高肿瘤靶向性，研究团队设计了一种高亲和力的 CD133 纳米抗体（Nb），并将其用于替代 CAR 构建体中的传统单链可变片段（scFv）。与 scFv 相比，纳米抗体具有更出色的结构稳定性和更低的免疫原性。
CARCD133-iNEV 在多种异种移植模型和患者来源模型中均表现出强大的抗肿瘤活性和出色的耐受性。
从机制上来说，CARCD133-iNEV 可直接清除肿瘤细胞，并通过促进促炎性巨噬细胞极化来重塑肿瘤微环境，从而增强宿主的先天抗肿瘤免疫。此外，CARCD133-iNEV 还能与免疫检查点阻断（ICB）协同发挥作用，CARCD133-iNEV 与 CD47 抑制联合治疗，可提高肿瘤清除率，并在存活的小鼠体内诱导长期免疫记忆。
该研究的核心发现：
CAR-iNEV 疗法靶向实体瘤并调控免疫微环境；
iPSC 来源的 CAR-NK 囊泡可作为灵活且可扩展的免疫治疗工具；
CAR-iNEV 激活巨噬细胞 NOS2 信号转导以重编程抑制性肿瘤微环境；
CAR-iNEV 与 CD47 阻断协同作用，可增强肿瘤清除和免疫反应。
总的来说，这项研究表明，CARCD133-iNEV 是一种无细胞的 CAR 免疫疗法，能够克服传统 CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法的关键局限性，其通过协同作用实现肿瘤靶向和免疫微环境调控，突显了其在实体瘤治疗中的转化潜力。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00618-4
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