Cell | MYC新角色——从转录开关到RNA清洁工的免疫逃逸之路

撰文 |咸姐

在肿瘤生物学领域，MYC蛋白作为关键的致癌驱动因子，长期以来被认为是转录调控的核心。其通过与MAX形成异二聚体并结合DNA上的E-box序列，广泛调控大量基因的表达，促进细胞增殖、代谢重编程和肿瘤发展。然而，越来越多的证据表明，MYC的致癌功能并不仅仅依赖于其对转录程序的调控。例如，MYC能够塑造肿瘤的免疫抑制性微环境，帮助肿瘤逃避免疫监视，但其背后的直接分子机制尚不明确【1,2】。近年研究发现，MYC及其同源蛋白MYCN还具有直接的RNA结合能力，这提示MYC可能参与转录之外的RNA代谢过程。特别是在细胞处于转录或复制应激状态下，MYC会发生多聚化并经历相变，形成凝集体样结构【3,4】。此前有研究表明，这种转变能保护停滞的复制叉免受RNA聚合酶干扰，但其在RNA层面的具体功能及其与MYC免疫调控作用的关联仍属未知。

2026年1月22日，来自德国维尔茨堡大学的Martin Eilers团队在Cell上在线发表题为MYC binding to nascent RNA suppresses innate immune signaling by R-loop-derived RNA-DNA hybrids的文章，深入探索了MYC作为RNA结合蛋白的分子特性及其生物学意义，发现MYC通过结合RNA介导的多聚化，能将RNA降解因子聚集在双链RNA和R-loop周围，而这一机制可以防止异常RNA的积累及其向细胞质泄漏。研究阐明，通过结合RNA，MYC实现了对先天免疫信号通路的抑制，并促进了肿瘤的生长，不仅将MYC的RNA结合能力与其抑制免疫监视的关键致癌功能直接联系起来，也为理解肿瘤细胞如何利用转录因子进行免疫逃逸提供了全新的机制视角。

为了研究细胞中MYC是否与RNA结合，本文研究人员首先在K562慢性髓系白血病细胞和U2OS细胞中进行了交联免疫沉淀（CLIP）实验（包括seCLIP和eCLIP）。研究发现，在UV交联的细胞中，MYC免疫沉淀物经SDS-PAGE可检测到RNA信号，且该信号对RNase I敏感，验证了结合的特异性。通过Skipper算法对富集窗口进行分析，揭示了超过11,000个可重复的MYC结合位点，其中约70%位于内含子区，约10%毗邻剪接位点，表明MYC主要结合新生或未经加工的转录本，这与MYCN的结合模式一致。序列基序分析显示MYC倾向于结合富含UG的基序，而非其DNA结合伴侣MAX所识别的E-box序列。通过与染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）数据比较发现，MYC在启动子的结合与其在新生RNA上的结合是相互独立的事件。亚细胞组分分离结合eCLIP实验则表明，MYC结合的RNA几乎完全存在于染色质组分中。而利用CDK9抑制剂NVP-2阻断RNA聚合酶II暂停释放的实验证实，MYC的RNA结合主要发生在转录过程中或紧随其后。这些实验结果共同表明，MYC是一个广泛结合新生（特别是内含子）RNA的蛋白质，其RNA结合功能独立于其经典的DNA结合与转录调控作用。

随后，研究人员深入探究了MYC在DNA和RNA结合状态之间的动态平衡关系。研究结果显示，在正常转录条件下，MYC分子在细胞核内并非固定于单一状态，而是动态地分配在结合DNA（主要位于启动子）和结合新生RNA（主要位于内含子）的两个分子池之间，两者此消彼长，处于一种动态平衡。转录进程的扰动会直接改变MYC在这两种分子功能状态间的分布，内含子RNA的积累会将MYC从DNA结合状态转变为RNA结合状态。与此同时，研究人员发现，当细胞经历转录应激时，MYC会形成显著的多聚化凝集体，这些凝集体并非随机分布，而是特异性地与双链RNA（dsRNA）及R-loop结构发生共定位。更重要的是，MYC多聚体能够有效地募集并富集关键的RNA降解因子复合物——特别是以EXOSC10为核心的核内外泌体及其靶向复合物——至这些异常核酸结构周围，并且R-loop结构可促进MYC的多聚化。此外，研究人员还发现，MYC多聚化的触发具有特异性，它并非对一般性的转录扰动产生反应，而是直接响应于新生RNA降解途径的失效或RNA加工过程受阻所导致的未成熟/异常RNA分子的积累。由此表明，新生RNA的稳态是控制MYC多聚化状态的关键开关，当细胞无法有效降解新生RNA时，会直接驱动MYC从分散的DNA/RNA结合状态转变为聚集的多聚体状态。

进一步地，研究人员运用肽段微阵列技术、体外荧光各向异性结合实验以及定点突变等多种实验手段，系统性地绘制和验证了MYC蛋白的RNA结合图谱。研究发现，全长MYC蛋白并非通过单个位点，而是通过至少四个独立的RNA结合区域（RBR）与RNA相互作用，这一定性使其成为一种多价RNA结合蛋白。其中，一个对经典转录激活功能并非必需的区域（RBRIII）被证明是驱动MYC多聚化及其有效招募RNA降解因子EXOSC10至R-loop的关键结构域。该区域位于MYC蛋白的特定进化保守区段内，特异性地破坏该区域的RNA结合能力，会严重削弱MYC的多聚化倾向及其对RNA降解机器的招募，但不会影响其基于DNA结合的转录调控活性。通过构建并表达RNA结合功能缺陷的MYC突变体，结合胰腺导管腺癌（KPC）细胞模型与小鼠体内成瘤实验，研究人员发现在细胞培养条件下，该突变体仍能支持细胞增殖并激活经典的MYC转录靶点；然而，当移植到免疫系统完整的小鼠体内时，表达该突变体的肿瘤生长严重受阻，与野生型MYC促进肿瘤生长的效应形成鲜明对比。RNA测序分析表明，该突变体丧失了野生型MYC所具备的抑制天然免疫相关信号通路基因的能力，特别是那些受TBK1激酶调控的NF-κB与干扰素反应基因，也无法抑制TBK1的自磷酸化及其下游信号（如p62磷酸化与LC3脂化）的激活。

当MYC缺失时，TBK1的激活依赖于模式识别受体TLR3，该受体能够同时结合双链RNA（dsRNA）和R-loop来源的RNA-DNA杂交体。本文研究人员通过深入的研究发现，RBRIII功能缺失会导致MYC与R-loop结构的结合能力显著下降，并使得细胞内源于R-loop的RNA-DNA杂交体在TLR3受体上异常积累，而dsRNA的装载则不受影响。DNA:RNA杂交体免疫沉淀测序（DRIPc-seq）图谱分析显示，在众多MYC结合RNA的基因位点处，RBRIII突变细胞中的R-loop信号显著高于野生型细胞，且这些R-loop的积累与宿主基因的表达变化无关。同时，敲低核内外泌体组分EXOSC10会加剧R-loop的积累，尤其在MYC结合的基因位点上效应更为显著，这表明MYC与RNA降解因子在抑制R-loop形成上具有协同作用。

综上所述，本研究揭示了MYC蛋白一个全新的、独立于其经典转录调控功能的关键作用机制。研究发现，在转录应激下，MYC通过其特定的RNA结合域（RBRIII）发生多聚化，并将核内外泌体靶向募集至细胞核内的R-loop及双链RNA处。这一过程能有效清除由R-loop衍生的免疫原性RNA-DNA杂交体，从而阻止其激活TLR3-TBK1天然免疫信号通路。该机制对于MYC在体内维持肿瘤生长、实现免疫逃逸至关重要。本研究不仅将MYC的RNA结合能力与其致癌功能直接联系起来，也为针对MYC介导的免疫抑制开发新型抗癌策略提供了全新的理论基础和潜在靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.019

制版人： 十一

参考文献

1. Kress, T.R., Sabo` , A., and Amati, B. (2015). MYC: connecting selective transcriptional control to global RNA production.Nat. Rev. Cancer15, 593–607.

2. Dhanasekaran, R., Deutzmann, A., et al. (2022). The MYC oncogene – the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion.Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 23–36.

3. Li, S., Wang, Z., Wang, X., Wang, Y., et al. (2025). Integrative characterization of MYC RNA-binding function.Cell Genom.5, 100878.

4. Papadopoulos, D., Ha, S.A., et al. (2024). The MYCN oncoprotein is an RNA-binding accessory factor of the nuclear exosome targeting complex.Mol. Cell84, 2070–2086.e20.

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