《柳叶刀》子刊丨ATLAS 3期试验结果：东非HIV相关脓毒症患者抗结核治疗策略

编者按：脓毒症是全球重大公共卫生问题，非洲为疾病负担最重地区，HIV感染者合并结核感染后脓毒症病死率显著升高，成为当地临床诊疗的难点。当前针对HIV相关脓毒症患者的抗结核治疗，在启动时机与用药剂量上缺乏明确的循证依据，加之非洲结核快速诊断技术可及性不足，极易造成治疗延误，影响患者预后。ATLAS试验作为东非地区首个针对该人群的2×2析因设计随机对照试验，聚焦抗结核治疗时机与剂量的核心临床问题展开研究，其成果为结核高发地区HIV相关脓毒症的诊疗策略优化提供了高质量循证参考，也为同类地区的临床实践带来重要启示。

脓毒症是由感染引发的危及生命的器官功能障碍，全球每年约4800万例病例，导致1100万人死亡。非洲是脓毒症负担最重的地区，HIV感染者是死亡高风险人群，结核感染占非洲脓毒症病因的25%~30%，相关病死率达30%~50%。尽管WHO推荐HIV感染者出现临床危险体征时立即启动抗菌治疗，但抗结核治疗仅推荐用于确诊结核或标准抗菌治疗3~5天无改善的患者。

然而，非洲地区结核快速诊断技术（如尿脂阿拉伯甘露聚糖抗原、痰Xpert MTB/RIF检测）常不可及或结果延迟，导致抗结核治疗启动延误，而结核相关脓毒症的死亡多发生在发病初期3~5天。此外，脓毒症患者的药代动力学特征可能导致常规剂量抗结核药物难以达到有效治疗浓度，影响疗效。目前，关于HIV相关脓毒症患者是否应启动即时经验性抗结核治疗及最优剂量，尚无随机试验证据支持。

基于此，ATLAS试验首次在东非HIV相关脓毒症人群中，采用2×2析因设计，同时评估抗结核治疗启动时机与剂量的影响，为临床策略制定提供高质量证据。

主要研究内容

ATLAS试验是一项3期、开放标签、随机对照、2×2析因设计的优效性试验，在坦桑尼亚和乌干达的四家医院开展。纳入标准为18岁及以上HIV感染者，因脓毒症入院且符合至少两项改良快速序贯器官衰竭评估（qSOFA）评分标准。排除标准包括活动性结核、入院前6个月内接受过抗结核治疗、妊娠或哺乳期、对抗结核药物过敏、近1个月使用其他研究药物、慢性肝病、大量饮酒、血清隐球菌抗原阳性或与利福平存在显著药物相互作用者。

采用计算机生成的置换块随机法，按国家和随机时是否存在意识改变分层，将患者按1:1比例随机分配至即时抗结核治疗组或诊断依赖性抗结核治疗组，同时按1:1比例随机分配至高剂量抗结核治疗组或WHO推荐的常规体重基线剂量抗结核治疗组。

常规剂量组：利福平约10 mg/kg、异烟肼约5 mg/kg，联合吡嗪酰胺和乙胺丁醇（固定剂量复方片剂），加用吡哆醇50 mg口服，每日一次；高剂量组：利福平约30 mg/kg、异烟肼约7.5 mg/kg，联合常规剂量吡嗪酰胺和乙胺丁醇，加用吡哆醇，每日一次。即时治疗组持续治疗28天，诊断依赖性治疗组基于临床或微生物学结核诊断启动治疗。所有患者均接受每日2 g静脉头孢曲松治疗7天。

主要结局为改良意向治疗人群及后续确诊结核亚组的28天死亡率，生存时间定义为随机至28天内死亡、存活出院或28天存活截尾的时间。

主要研究结果
（1）基线特征

395例分析对象中，57%为女性，中位年龄42岁，均为黑人种族；35%存在严重营养不良（BMI≤16.5 kg/m2或上臂围≤20.0 cm），中位CD4+T细胞计数126/μL，51%正在接受抗逆转录病毒治疗（ART）；改良qSOFA评分为2分者占85%，3分者占15%。四组患者基线人口学、临床及实验室特征均衡可比。

（2）结核感染与病原体分布

395例患者中，204例（52%）最终确诊结核；272例（69%）检出明确病原体，其中19%为头孢曲松敏感病原体，88%为头孢曲松或抗结核治疗覆盖范围内的病原体。39例（10%）存在结核血流感染，31例（8%）为非结核血流感染。

（3）主要终点：28天死亡率

治疗时机影响：即时治疗组198例患者中50例死亡（25%），诊断依赖性治疗组197例患者中50例死亡（25%），调整后HR=0.99（95%CI：0.67~1.46，P=0.95）。

治疗剂量影响：高剂量组199例患者中51例死亡（26%），常规剂量组196例患者中49例死亡（25%），调整后HR=1.07（95%CI：0.72~1.59，P=0.73）。

交互作用：治疗时机与剂量存在相加交互作用（风险差异10.9个百分点），即时常规剂量组（22.2%）和诊断依赖性高剂量组（23.2%）死亡率最低，即时高剂量组（28.3%）和诊断依赖性常规剂量组（28.0%）死亡率最高。

28天死亡率

（4）亚组分析：确诊结核患者的预后

在204例确诊结核的患者中，即时常规剂量组51例中6例死亡（12%），诊断依赖性常规剂量组53例中18例死亡（34%），风险降低22个百分点（95%CI：7.3~38.3），需治疗4.4人即可避免1例死亡；诊断依赖性高剂量组56例中11例死亡（20%）（aHR=0.51，P=0.079），即时高剂量组43例中11例死亡（26%）（aHR=0.63，P=0.24），高剂量未显示额外获益。

进一步分析显示，CD4+T细胞计数≤200/μL的患者中，即时常规剂量治疗较诊断依赖性常规剂量治疗死亡率显著降低（aHR=0.51，95%CI：0.27~0.98，P=0.044），提示免疫抑制严重人群更能从即时治疗中获益。

确诊结核与未确诊结核患者的28天死亡率

（5）次要终点与安全性

治疗启动时间：即时治疗组100%在随机后24小时内启动抗结核治疗，诊断依赖性治疗组28天内54%启动治疗，其中89%在诊断后24小时内启动。

其他结局：四组患者在体温恢复正常时间、住院时长、出院率等方面无显著差异；6个月死亡率趋势与28天一致，即时常规剂量组（38%）和诊断依赖性高剂量组（35%）低于其他两组。

安全性：41%的患者发生至少1例不良事件，35%发生严重不良事件，四组间不良事件总数无显著差异（P=0.96）。但即时高剂量组药物性肝损伤发生率更高，且高剂量组总胆红素升高比例高于常规剂量组。

结论

东非HIV相关脓毒症患者中结核感染占比高，即时常规剂量抗结核治疗可显著降低确诊结核患者的28天死亡率，且安全性良好；高剂量抗结核治疗无临床获益，反而增加肝损伤风险。该结果支持在结核高发地区，对HIV相关脓毒症患者可考虑启动即时常规剂量抗结核治疗，尤其是免疫抑制严重的患者；同时需优化结核快速诊断技术，避免过度治疗。未来研究应聚焦于更精准的患者筛选策略，进一步提升干预的成本效益比。

▌参考文献：

Heysell SK, Mpagama SG, Nuwagira E, et al. Immediate or high-dose antituberculosis therapy for HIV-related sepsis in Tanzania and Uganda (ATLAS): a phase 3, open-label, randomised, controlled, 2 × 2 factorial, superiority trial. Lancet Infect Dis. Published online January 28, 2026. doi:10.1016/S1473-3099(25)00747-9