上海
骨关节炎（OA）是全球高发的退行性关节疾病，全球累及患病人群已超过5亿人。流行病学调查证实肥胖是驱动骨关节炎进展的关键因素之一，且患者年轻化趋势明显，而当前临床仍缺乏疾病改善性治疗药物。
2026年2月9 日，由 中国科学院深圳先进技术研究院的童丽萍研究员、陈棣教授与John R. Speakman教授 联合暨南大学的张还添副主任在Cell Metabolism期刊发表 了文章Semaglutide Ameliorates Osteoarthritis Progression through a Weight Loss Independent Metabolic Restoration Mechanism。他们发现，GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽对代谢性骨关节炎展现出显著的软骨保护作用，且这一疗效独立于其减重功效之外，打破了“依靠减重改善OA”的传统认知。该研究首次揭示了司美格鲁肽通过糖代谢重编程改善骨关节炎的全新机制，为代谢性骨关节炎提供了临床可以药物和潜在的药物开发新靶点。
据世界卫生组织统计，全球约 7%的人 口 受骨关节炎影响，55岁以上人群患病率更是高达73%。其核心病理特征表现为软骨退化、骨赘形成及持续性疼痛，严重降低患者生活质量。 传统认知中，年龄被视为骨关节炎 的首要风险因素，但近年来的研究明确，肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱亦是年轻人群OA高发的关键诱因， 临床将其归类为代谢亚型骨关节炎 。
GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽最初用于 II 型糖尿病与肥胖的临床治疗，兼具调节血糖、控制体重等核心功效。已有研究初步提示其对OA症状可能具有改善作用，但具体作用机制 ， 尤其是是否依赖减重效应发挥作用仍有待阐明。
基于此，研究团队提出核心假设：司美格鲁肽并非通过单纯减重，而是通过激活 “ GLP-1R-AMPK - PFKFB3 ” 信号轴，调控软骨细胞内糖酵解与氧化磷酸化的能量平衡，为软骨修复提供 能量和合成原料 ，进而发挥独立于减重的软骨保护作用。
研究团队首先通过高脂饮食构建肥胖小鼠模型，再经内侧半月板失稳（ DMM）手术建立 代谢性骨关节炎 模型，并设置司美格鲁肽治疗组与配对 饲养 组 ， 后者进食量严格匹配治疗组，以此排除司美格鲁肽的减重干扰。12周 药物 干预后，影像学与组织学分析显示，治疗组小鼠的软骨退化、滑膜炎、骨赘形成均显著减轻，软骨 基质 蛋白表达恢复；而配对 饲养 组虽与 药物 治疗组体重变化一致，却 未展现 软骨保护效果， 进而 证实司美格鲁肽的功效独立于减重作用。
疼痛是OA患者就医的主要原因，也是OA治疗效果最直观评价标准。该 研究通过机械刺激、热刺激测试发现， 药物 治疗小鼠疼痛敏感度显著降低，自主活动能力明显改善； 追踪 检测 疼痛传递途径上的 关节、 背根 神经节 与 脊髓 中 疼痛相关分子标记物，发现其表达量在治疗组中显著下调，证实司美格鲁肽可从分子层面抑制疼痛信号传递 ，实现 镇痛 效果 。
蛋白质组学分析显示治疗后软骨组织中代谢相关蛋白变化最为显著。进一步研究明确，司美格鲁肽通过激活 “GLP-1R-AMPK-PFKFB3”信号轴， 推动骨关节炎 环境下软骨细胞的能量代谢模式从低效的糖酵解 向更 高效的氧化磷酸化 转变 ，显著提升ATP生成效率，为软骨修复供能。 G lp -1 r KO及 Prkaa1 cKO 小鼠的研究结果 进一步验证了这一机制：敲除 GLP-1R或AMPK 后司美格鲁肽的软骨保护与疼痛缓解效应 基本 消失，证实该信号轴是其发挥作用的必需通路。
此外，研究团队开展了为期24周的小规模的临床概念验证研究，针对 50-75岁肥胖合并膝 关节骨关节炎 患者 开展药物治疗，并与临床现行治疗方案 透明质酸 钠注射进行了比较。相较于传统治疗方案，司美格鲁肽治疗可 大幅提升患者膝关节功能评分，核磁共振检测 结果也证实其对软骨的保护作用。至此，团队实现了“候选药物筛选-模式动物功能验证-作用机制解析- 临床 概念验证”的全程贯通，建立了完整的转化研究链条。
总之，该研究揭示 司美格鲁肽通过激活“ GLP-1 - AMPK-PFKFB3 ” 信号轴 ，重编程关节 软骨细胞 糖 代谢， 实现对骨关节炎的有效治疗。团队实现了“候选药物筛选-模式动物功能验证-作用机制解析-临床概念验证”的全程贯通，建立了完整的转化研究链条。
中国科学院深圳先进技术研究院的童丽萍研究员、陈棣教授与 John R. Speakman 教授 、 暨南大学 第一附属医院 张还添 副主任 为 共同 通讯作者， 深圳先进院的 博士研究生 覃泓禹 、 硕士研究生 余 嘉敏 、 博士后余 欢为共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.008
制版人： 十一
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