药典9211药品非无菌制剂微生物控制Bcc需氧菌霉菌微生物限度分析

引言

药品质量关乎患者的生命健康，微生物控制是药品质量控制中至关重要的一环。在2025版药典中，对非无菌药品微生物控制提出了更为细致和严格的要求。其中，9211《非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则》聚焦于非无菌药品微生物控制中洋葱伯克霍尔德菌生长所需最低水分活度分析，9212部分则对非无菌产品检出微生物鉴定分析风险等进行了规定。本文将围绕这些内容，奥克泰士深入探讨非无菌药品微生物控制的相关要点，不可接受微生物控制，为制药行业的从业者提供参考。

一、药典9211 定义与背景

2025年版《中国药典》新增的9211《非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则》，727页，该原则将水分活度（aw）测定正式纳入制药领域检测体系，为非无菌药品的微生物风险控制提供了科学依据。

• 定义
• ：水分活度（aw）定义为相同温度下产品的水蒸气压（P）与纯水（P0）的水蒸气压之比，数值等于产品在封闭系统中产生的相对湿度（RH）的1/100。它直接反映了支持微生物生长的“可用水分”，是评估药品微生物稳定性的关键指标。
• 背景
• ：在非无菌药品的质量控制中，微生物污染的风险是一个关键考虑因素。传统的水分含量检测无法精准监控微生物生长风险，而水分活度测定则填补了这一空缺，为制药行业微生物风险评估、制剂稳定性研究提供了新工具。
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二、9211核心内容

• 微生物生长所需水分活度：不同种群微生物生长所需的水分活度存在差异。例如，当药品实际水分活度低于微生物生长所需的最低水分活度时，虽然可抑制微生物生长繁殖，但对低水分活度耐受的微生物（如芽孢、沙门菌和丝状真菌等）仍有可能存活于产品中。
• 水分活度测定方法：2025年版《中国药典》公示稿收载四种目前市场上主流的水分活度测定仪器方法，包括露点/冷面镜法、电阻-电解湿度计法、电容湿度计法和可调谐二极管激光法。
• 基于水分活度的非无菌化学药品制剂微生物限度检查
• 革兰氏阴性菌是常见的高风险污染菌。水分活度这是因为革兰氏阴性菌具有独特的细胞壁结构，对环境的适应能力较强，在适宜的条件下容易生长繁殖。
• 而口服液体制剂除了可能受到革兰氏阴性菌的污染外，大肠埃希菌和沙门氏菌也是需要重点关注的高风险菌。大肠埃希菌是肠道正常菌群的一部分，但在一定条件下可引起肠道外感染。

（1）高风险制剂与微生物限度检查

1. 凝胶剂：水分活度为0.99，属于高风险制剂。在进行微生物限度检查时，需严格控制需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，同时不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。金黄色葡萄球菌可产生多种毒素，引起皮肤感染、呼吸道感染等多种疾病；铜绿假单胞菌是一种常见的医院感染病原菌，对多种抗生素具有耐药性，治疗难度较大。
2. 洗剂：水分活度同样为0.99，革兰氏阴性菌是其高风险污染菌。微生物限度检查要求需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数符合标准，且不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌。白色念珠菌是一种常见的条件致病真菌，可引起口腔、阴道等部位的感染。
3. 喷雾剂：水分活度为0.98，革兰氏阴性菌为高风险菌。检查时需关注需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，确保不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。
4. 口服液体制剂：水分活度为0.96，革兰氏阴性菌是高风险污染菌之一。微生物限度检查不仅要控制需氧菌总数和霉菌和酵母菌总数，还需确保不得检出大肠埃希菌和沙门氏菌。
5. 乳膏剂：水分活度为0.96，革兰氏阴性菌为高风险菌。检查指标包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数，不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。
6. 糖浆剂：水分活度为0.84，主要风险在于霉菌和酵母菌。微生物限度检查需关注需氧菌总数和霉菌和酵母菌总数。
7. 软膏剂：水分活度为0.67，高风险菌为霉菌。检查时主要关注霉菌和酵母菌总数。

（2）其他非无菌化学药品制剂中低风险评估与微生物限度检查频次设置

（1）低风险评估

对于其他非无菌化学药品制剂，应进行低风险评估。评估因素包括药品的剂型、用途、使用人群、生产工艺等。不是低风险的药品，就不需要控制和监测不可接微生物。

（2）微生物限度检查频次设置

根据低风险评估的结果，设置合理的微生物限度检查频次。对于低风险的非无菌化学药品制剂，可以适当降低检查频次，但也不能忽视微生物控制。例如，可以每季度或每半年进行一次微生物限度检查，同时加强对生产过程的日常监测，确保药品质量稳定。

总之，低风险药品剂型，需不需要管控BCC，目前法规，无政策要求需不需要控制，单纯从风险，技术，趋势 评估的基础上，正确的做法是提前做好预防，这里药企根据实际情况做监测。

但涉及的纯化水，9212里面也要求开展持续有效的制药用水微生物监控，鉴定，不可接受微生物风险控制。从技术，风险控制，趋势来说，降低风险还是提前做好监测和防控，达到控制需氧菌总数的控制策略，做好警戒限，纠偏限，立即启动清洗消毒。而不是出现之后再去解决，影响和损失会更严重。

（3）微生物限度检查的重要性

严格的微生物限度检查是确保非无菌药品质量安全的关键环节。通过检查可以及时发现药品中是否存在微生物污染，以及污染的种类和数量，从而采取相应的措施进行控制和改进。如果微生物限度超标，药品可能会变质、失效，甚至对患者造成感染等严重后果。

三、药品生产微生物生长与水分活度的关系

（一）水分活度的概念

水分活度是指溶液中水的蒸汽压与纯水的蒸汽压之比，它反映了溶液中水的自由程度。水分活度对微生物的生长和繁殖有着重要的影响，不同的微生物对水分活度的要求不同。

（二）常见微生物的水分活度需求

1. 洋葱伯克霍尔德菌：其生长所需的最低水分活度为0.95。洋葱伯克霍尔德菌是一种广泛存在于自然环境中的条件致病菌，在制药环境中，如果药品的水分活度达到或超过0.95，就有可能为其生长提供适宜的条件。
2. 蜡样芽孢杆菌：同样需要0.95的水分活度才能生长。蜡样芽孢杆菌可产生多种毒素，引起食物中毒等疾病，在药品中若被检出，会给患者带来安全隐患。
3. 枯草芽孢杆菌：生长所需的最低水分活度为0.90。枯草芽孢杆菌在自然界中分布广泛，具有较强的抗逆性，在药品生产过程中需要严格控制其污染。
4. 霉菌和酵母菌：不同种类的霉菌和酵母菌对水分活度的要求也有所差异。例如，黑曲霉生长所需的最低水分活度为0.77，黄曲霉为0.78。霉菌和酵母菌在潮湿的环境中容易生长，可能会影响药品的质量和稳定性。

四、药品制剂车间与纯化水系统BCC（洋葱伯克霍尔德菌）生长污染特性（举例）

（一）制剂车间污染环节

1. 人员因素：操作人员是制剂车间微生物污染的重要来源之一。人员在生产过程中可能会携带微生物，如皮肤上的细菌、呼吸道中的病毒等。如果操作人员不遵守卫生规范，如不洗手、不戴口罩等，就容易将微生物带入药品生产环境中。
2. 设备因素：生产设备在长期使用过程中，可能会残留药品原料、辅料等，为微生物的生长提供营养。同时，设备的清洁和消毒不彻底也会导致微生物的滋生和传播。例如，搅拌桨、灌装机等设备如果清洁不到位，可能会成为微生物的藏身之处。
3. 环境因素：制剂车间的空气、墙壁、地面等环境因素也可能存在微生物污染。空气中的微生物可以通过气流传播到药品中；墙壁和地面如果清洁不彻底，可能会滋生霉菌等微生物。

（二）纯化水系统污染特性

1. 水源污染：纯化水的原料水如果受到污染，其中可能含有各种微生物，如细菌、病毒、原生动物等。这些微生物可能会在纯化水系统中生长繁殖，影响纯化水的质量。
2. 系统设计缺陷：纯化水系统的设计不合理，如管道布局不合理、死角过多等，会导致水流不畅，容易滋生微生物。此外，系统的材质选择不当，如使用不耐腐蚀的材料，也可能会为微生物的生长提供条件。
3. 运行管理不当：纯化水系统的运行管理不善，如未定期进行清洗、消毒和有效消毒工作，未对水质进行监测等，会导致微生物在系统中积累和繁殖。例如，如果消毒剂的浓度不足或消毒时间不够，就无法有效杀灭微生物。

9212非无菌产品不可接受微生物的风险决策树参考，药企产品是否监测风险评估。药典732页。

五、再结合9212非无菌药品不可接受微生物风险评估与控制指导

（一）不可接受微生物风险评估

1. 风险识别：识别非无菌药品中可能存在的不可接受微生物，如洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯顿菌，假单胞菌，非发酵寡营养性革兰氏阴性菌。了解这些微生物的来源、传播途径和危害程度。
2. 风险分析：分析不可接受微生物在药品生产过程中的污染风险因素，如人员、设备、环境、原料等。评估这些因素对药品质量的影响程度和可能性。
3. 风险评价：根据风险分析的结果，对不可接受微生物的风险进行评价，确定风险的等级。风险等级可以分为高、中、低三个级别，以便采取相应的控制措施，现药典法规标准明确监测的药品类型，吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的非无菌水性制剂等。

（二）控制指导

1. 预防措施：针对不可接受微生物的污染风险因素，采取相应的预防措施。例如，加强人员培训，提高操作人员的卫生意识和操作技能；定期对生产设备进行清洁和消毒；优化制剂车间和纯化水系统的设计，减少微生物滋生的机会，需氧菌总数传统控制策略（清洗消毒，酸碱，巴氏杀菌等）不适用于不可接受微生物控制（洋葱伯克霍尔德菌，生物膜去除）需更高效消毒方案如奥克泰士除生物膜消毒剂和专项方案。
2. 监测措施：建立完善的微生物监测体系，对药品生产过程中的各个环节进行监测。包括对原料、中间产品、成品以及生产环境、纯化水等进行微生物检测。及时发现微生物污染的迹象，采取措施进行控制。
3. 纠正措施：当发现微生物污染超标时，应立即采取纠正措施。如对受污染的药品进行隔离、销毁；对生产设备进行彻底清洁和消毒；调查污染原因，采取改进措施，防止类似问题再次发生。

（三）非无菌产品检出微生物鉴定分析风险决策矩阵

建立非无菌产品检出微生物鉴定分析风险决策矩阵，可以帮助制药企业快速、准确地做出决策。决策矩阵可以包括微生物的种类、污染程度、药品的用途、患者的风险等级等因素。根据这些因素的综合评估，确定采取的措施，如是否放行药品、是否需要进行进一步的调查和处理等。

药典9212非无菌产品不可接受微生物风险评估与控制指导原则（药典730页）

六、奥克泰士 -医药行业微生物控制专家的全面解决方案

奥克泰士专注疑难微生物控制-利用德国先进技术，医药行业疑难微生物控制引领域，水系统案例1000+，服务于制药、医疗器械、化妆品、卫生用品、食品等行业一站式微生物控制方案、复杂体系微生物-技术服务（远程/现场）及现场消毒灭菌服务等，多用途应用GMP车间环境、空气，水系统、包材等。

（一）制药纯化水系统污染应对方案

1. BCC 与罗尔斯顿菌污染：当纯化水出现 BCC（洋葱伯克霍尔德菌群）、罗尔斯顿菌污染时，奥克泰士提供针对性消毒方案和控制策略。利用其高效杀菌能力，迅速杀灭污染微生物。通过专业除生物膜消毒剂，破坏生物膜结构，使微生物失去保护，从而彻底清除污染。例如，采用奥克泰士对污染区域进行循环冲洗和浸泡消毒，确保消毒剂与微生物充分接触，达到最佳消毒效果。
2. 生物膜污染专业去除控制方案：针对生物膜污染，奥克泰士除生物膜消毒剂能够有效分解生物膜的 EPS，剥离生物膜，将生物膜内的微生物暴露并杀灭。同时，对系统进行全面清洗，防止生物膜再次形成。如定期使用奥克泰士对纯化水系统管道进行除生物膜处理，保持管道内壁清洁，减少微生物滋生环境，消毒无死角，很适合水系统。

（二）应急与预防体系

1. 产品与方法结合：奥克泰士提供 “产品 + 方法” 的应急与预防方案。将奥克泰士消毒剂纳入企业消毒体系，制定科学合理的使用方法和流程。在日常生产中，按照规定的消毒周期和浓度使用奥克泰士，对纯化水系统进行预防性消毒。同时，制定生物膜、不可接受微生物污染预案，确保在突发污染事件时能够迅速响应，日常维护和定期消毒灵活运用。
2. 预防防控体系完善：帮助企业建立提前控制策略，完善预防防控体系。通过对纯化水系统的全面评估，结合企业生产特点，制定个性化的预防方案。例如，根据系统运行数据和微生物监测结果，合理调整消毒频率和方法，确保纯化水系统微生物处于不可检出状态，警戒限不出现问题。

（三）济南辰宇环保核心优势

1. 丰富实践经验：拥有专业工程师团队，积累了丰富的微生物治理实践经验，并建立案例数据库。工程师团队能够根据不同企业纯化水系统的实际情况，提供定制化解决方案。通过案例数据库，企业可以参考类似案例的处理经验，更好地应对自身面临的微生物控制问题。
2. 德国品质产品：提供杀孢子剂、除生物膜消毒剂等德国品质产品。这些产品具有高效、安全、稳定等特点。杀孢子剂能够有效杀灭洁净区的霉菌芽孢等顽固微生物。
3. 检测验证资料支持：提供全面的检测验证资料支持和验证报告。企业在使用奥克泰士产品和方案后，可以获得检测验证数据，证明产品和方案的有效性。这些资料有助于企业满足法规要求，同时也为企业内部质量管理提供有力支持。