补体药物：攻克罕见病的另一扇门

文 | 医曜

高特异性抗体药物，已然成为现代药物研发的常规路径之一，在抗感染、抗肿瘤、自身免疫性疾病等领域发挥着核心作用。但实际上，抗体并非人体对抗病原体、调节免疫平衡的唯一“武器”，在抗体之外，还存在着一套神奇的补体系统。

虽为人体先天免疫系统的重要组成部分，可补体系统在制药界的存在却感并不高，直到2007年首款靶向补体C5的单抗药物依库珠单抗（Soliris）上市，补体药物才逐渐成为生物医药领域的新热点。尤其是在诸多现阶段仍存在临床空白的适应症中，补体系统凭借其独特的免疫调控机制，有望打破现有治疗瓶颈，成为破解临床困境的关键钥匙。

随着补体激活机制的不断明晰，以及越来越多靶向补体系统的创新药物相继问世，人类正在逐步打开攻克罕见病的另一扇大门，为众多缺乏有效治疗方案的患者带来新的希望。

01 补体成药史

补体系统由一系列血浆蛋白相互作用构成，是人体先天免疫系统的重要组成部分。通常情况下，补体蛋白会以无活性的酶原形式存在于血浆中，仅在被激活后，才会按级联顺序相继活化，进而迅速放大免疫反应，发挥抗感染、免疫调节等核心作用。

尽管补体成药的时间并不长，但补体系统本身的研究历史已逾百年，堪称生物医药领域的“百岁老人”。早在19世纪90年代，比利时科学家儒勒·柏得在研究霍乱弧菌时，意外发现动物血清中存在一种“神奇”物质，能够辅助抗体杀灭细菌，大幅增强抗体的抗感染能力。后来，这种具有辅助作用的物质被正式命名为“补体”，儒勒·柏得也凭借这一开创性发现，荣获1919年诺贝尔医学奖。

令人遗憾的是，在整个20世纪，人类即便逐步厘清了补体系统的三条激活途径——经典途径、旁路途径和凝集素途径的核心机制，破解了补体级联反应的运作逻辑，却始终未能将这一重要免疫体系转化为临床可用的药物，补体成药陷入了长达百年的“沉寂期”。

直至2007年，深耕罕见病研发领域的Alexion公司终于取得突破性进展，其研发的C5补体抑制剂依库珠单抗（Soliris）成功获得美国FDA批准上市，这一里程碑式事件，正式终结了补体药物的“百年寒潮”，开启了补体靶向治疗的新时代。

作为全球首款补体靶向药物，Soliris虽实现了从0到1的突破，却并非完美，其静脉给药频率需达到每2周一次，长期用药给患者带来了不便，也影响了患者的治疗依从性。为解决这一痛点，Alexion公司持续迭代升级，于2018年成功推出Soliris的长效升级版药物瑞利珠单抗（Ultomiris）。该药物通过先进的抗体工程技术大幅延长了药物半衰期，将静脉给药频率从每2周一次大幅降低至每8周一次，显著提升了患者用药便捷性与依从性。

凭借这一核心优势，Ultomiris一经上市便快速获得临床认可，迅速接替Soliris，成为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的首选治疗药物，并逐步拓展至更多补体介导疾病领域。

图：两款C5单抗销售一览，来源：锦缎研究院

得益于Soliris的开创性突破，以及在补体抑制剂领域积累的平台化迭代能力，Alexion公司成功吸引了国际制药巨头阿斯利康的关注。最终，阿斯利康于2020年12月以390亿美元的天价完成对Alexion公司的收购，凭借Soliris与Ultomiris的核心优势，迅速跻身补体领域龙头地位，化身全球“补体之王”。

当然，盯上补体赛道巨大潜力的制药巨头并非只有阿斯利康，诺华、罗氏、赛诺菲、武田等国际药企也纷纷布局，在补体靶向药物领域押注重兵，推动补体治疗领域进入多元化竞争时代。

02 三大激活途径

水能载舟，亦能覆舟。

正常情况下，补体系统能协助抗体和免疫细胞清除体内的“敌人”（如病原体、异常细胞）；可一旦补体系统过度激活或功能失调，就会引发炎症风暴、组织损伤等一系列疾病，涵盖溶血性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病、眼科疾病等多个领域。

基于“补体异常激活与疾病密切相关”的特性，只要能阻止补体异常激活，就能有效遏制相关疾病的发生。因此，补体系统的三条激活途径，不仅是补体发挥作用的核心，更是药企开发补体靶向药物的主要靶点方向。这三条激活途径的核心目标高度一致——最终形成具有细胞毒性的膜攻击复合体（MAC），而MAC正是补体系统发挥免疫效应、造成细胞损伤的直接关键。

图：三大激活途径，来源：财通证券

（1）经典途径

经典途径是人类最早发现的补体激活途径，其激活依赖于结合到抗原上的特定抗体。补体蛋白C1（由C1q骨架、C1r和C1s蛋白酶组成）接收到激活信号后，会与抗体结合，同时释放出C1r和C1s两种蛋白酶。

激活后的C1s会裂解级联反应中的下一种补体蛋白C4，产生大片段C4b和小片段C4a。其中，C4b会与补体蛋白C2结合，随后被附近的C1s分子裂解，生成可溶性C2b片段和较大的C2a片段，C2a会在细胞表面与C4b结合，形成C4b2a复合物——这就是经典途径中的C3转化酶，其核心功能是结合并水解裂解补体蛋白C3。C3被裂解后，会产生大片段C3b和小片段C3a；C3b进一步结合到C4b2a复合物上，形成C4b2a3b复合物，而这一复合物正是补体系统中的C5转化酶。

如前文所述，补体激活的最终目的是形成MAC，而C5转化酶正是诱导MAC形成的关键。C5转化酶会将补体蛋白C5裂解为C5a和C5b，其中C5b会依次结合补体蛋白C6、C7、C8、C9，最终形成结构复杂且具有活性的膜攻击复合体（MAC）。

（2）旁路途径（替代途径）

与经典途径依赖抗体激活的特性不同，旁路途径无需抗体参与即可激活，通常在病原体感染的早期阶段发挥先天免疫作用，快速抵御病原体入侵。

旁路途径的激活并非由补体蛋白C1发起，而是直接由补体蛋白C3b启动。血浆中的补体蛋白C3，除了会被C3转化酶裂解外，在正常生理状态下，也会以极低的速率自然裂解，持续产生少量C3b，为旁路途径的激活做好准备。

当C3b识别并结合到病原体表面时，会通过自身的硫酯域与病原体细胞表面共价连接（形成酰胺键或酯键）。这种结合会导致C3b的构象发生改变，暴露出新的结合位点，进而与血浆中的因子B结合；随后，二者形成的复合物会被血浆中的丝氨酸蛋白酶因子D裂解，产生大片段Bb。Bb与C3b持续结合，形成C3bBb复合物，这就是旁路途径中的C3转化酶，能够持续裂解血浆中的C3分子，产生更多C3b。

随着C3b的不断生成，部分C3b会进一步结合到C3bBb复合物上，形成C3bBbC3b复合物，它亦是一种C5转化酶，与经典途径中的C5转化酶功能一致，后续会裂解C5，启动MAC的形成过程。

（3）凝集素途径

凝集素途径是补体系统的第三条激活途径，其独特之处在于，激活并非由补体蛋白发起，而是由血浆中的MBL分子（甘露糖结合凝集素）启动。与旁路途径类似，这条途径也无需抗体参与，MBL分子可直接识别病原体表面的糖蛋白结构，进而启动补体激活。

从分子结构来看，MBL分子与补体C1分子高度相似，其分子骨架上结合了两种蛋白酶MASP1（甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶1）和MASP2（甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2）。

当MBL分子的骨架与病原体表面的糖蛋白结合后，会激活并释放出这两种蛋白酶；其中，MASP2是裂解补体蛋白C4和C2的关键蛋白酶，其作用机制与经典途径中的C1s一致，后续会诱导与经典途径完全相同的补体级联反应，最终形成C3转化酶、C5转化酶，并生成MAC。

03 神秘面纱刚刚揭开

补体药物赛道热度持续攀升，成为生物医药领域的新增长极，但人类对补体系统的探索与药物研发仍停留在初级阶段。截至目前，全球共有十款补体靶向药物获批上市，其中多达6款聚焦补体C5靶点，占据主导地位；C3、C1s、C5aR、CFB（B因子）、MASP-2靶点则各有1款药物获批，形成“一主多辅”的成药格局。

图：全球在售补体药物一览，来源：锦缎研究院

深入拆解补体系统的三大激活途径后，药企当前的研发布局便不足为奇——其核心关注焦点集中在两大方向：补体激活终末环节的核心因子，以及各途径起始阶段的关键因子，精准贴合补体级联反应的运作逻辑。

纵观补体系统的经典途径、旁路途径与凝集素途径，三者虽激活起始方式不同，但最终均以裂解补体C5为核心目的，进而形成膜攻击复合体（MAC）发挥作用。因此，针对核心因子C5开展药物研发，相当于直击补体异常激活的“要害”，能够高效阻断补体介导的组织损伤。

正是基于对这一机制的精准把握，全球首款补体C5药物Soliris（依库珠单抗）才得以实现超高销售峰值，成为罕见病领域的“重磅炸弹”药物。后续上市的C5靶点药物，大多围绕用药依从性进行迭代升级，比如缩短给药周期、将传统静脉输注改为更便捷的皮下注射，进一步提升患者用药体验。目前，阿斯利康正全力推进第三代补体C5药物gefurulimab（研发代号ALXN1720）的研发工作，该药物为每周注射一次的皮下注射剂型，目前已进入III期临床阶段，有望进一步突破前两代药物的局限。

除核心因子C5外，补体激活各途径的起始因子，也是药企布局的重点方向。例如，经典途径的起始关键因子C1s、旁路途径的核心枢纽C3，凝集素途径的MASP2，均已有对应获批药物，实现了补体药物从终末环节向上游环节的拓展，也降低了终末环节完全阻断可能带来的感染风险。

综合来看，目前人类对补体系统的认知、对补体药物的研发仍仅处于初级阶段，补体三大激活途径中，仍存在大量未被挖掘的靶点与临床空白，破局机会广阔。随着全球药企研发投入的持续加大、补体激活机制的不断明晰，以及适应症从罕见病向IgA肾病、眼科疾病等常见病的拓展，全球补体药物极有可能在未来几年迎来关键爆发期，推动补体治疗领域进入多元化发展的新阶段，也为更多补体介导疾病患者带来新的治疗希望。