实验药物如何保护线粒体，拯救小鼠肾脏免受损伤

急性肾功能的严重损害——称为急性肾损伤（AKI）——可能是致命的，并且还会增加不可逆慢性肾病的风险。它可以由脓毒症、心脏手术等诱因引发，并且影响超过一半的重症监护病房患者。目前没有药物可以治疗AKI。

现在，犹他大学健康中心的研究人员发现，AKI是由称为神经酰胺的脂肪分子引发的，这些分子通过损害肾脏线粒体造成严重伤害。研究小组使用了一种改变神经酰胺代谢的备用药物候选物。他们成功保护了线粒体的完整性，并防止了小鼠的肾损伤。

犹他大学健康学院营养与综合生理学系的杰出教授兼主任斯科特·萨默斯博士说：“我们通过让神经酰胺失活，完全逆转了急性肾损伤的病理。”

萨默斯说：“我们感到震惊——不仅肾功能保持正常，而且线粒体也完好无损。这真是令人惊叹。”

结果 发表在 细胞代谢 上。

肾损伤的早期警告信号

萨默斯实验室之前已经发现，神经酰胺类物质可以损害从心脏到肝脏的组织。当团队在急性肾损伤模型中分析神经酰胺时，发现它们之间的相关性非常显著：在小鼠和人类的尿液样本中，肾损伤后神经酰胺水平急剧上升。

“肾损伤时，神经酰胺的水平会显著升高，”这项研究的第一作者、曾在犹他大学健康科学中心攻读营养与综合生理学的博士生瑞贝卡·尼科尔森（Rebekah Nicholson）表示，现在她是阿克研究所的博士后研究员。

“在肾脏受损后，它们会迅速上升，并且与损伤的严重程度相关联。肾损伤越严重，神经酰胺的水平就越高。”

这些发现表明，尿液中的神经酰胺水平可以作为急性肾损伤（AKI）的早期生物标志物，帮助医生在症状出现前识别高风险患者——比如正在接受心脏手术的患者。“如果患者正在接受我们知道会使他们面临高风险的手术，那么我们就能更好地预测他们是否真的会发生急性肾损伤，”尼科尔森说。

改变神经酰胺可防止肾损伤

研究人员通过精确的基因改变来影响神经酰胺的生产，几乎完全防止了动物模型中的肾损伤，团队创造了“超级小鼠”，即使在通常会引发急性肾损伤的情况下也不会发生。

同样，使用萨默斯共同创办的Centaurus Therapeutics开发的新型降低神经酰胺的药物对小鼠进行预处理，防止了肾损伤。肾功能改善，小鼠活跃度保持良好，显微镜下肾脏看起来几乎正常。尼科尔森说，研究人员使用的模型往往会给肾脏带来很大的压力，所以“小鼠能免受损伤真是太惊人了。”

“这些小鼠看起来真是太不可思议了，”萨默斯补充道。

研究人员发现，神经酰胺类物质通过损害线粒体（细胞中产生能量的部分）导致肾脏损伤。在显微镜下，受损肾细胞中的线粒体明显畸形，无法有效地产生能量。通过基因修改或药物调整神经酰胺的生成方式，线粒体即使在压力下也能保持健康和功能。

急性肾损伤和其他疾病的希望

萨默斯强调，研究中使用的化合物与已经进入人类临床试验的降低神经酰胺水平的药物密切相关，但并不相同。他指出，老鼠的结果并不总是能直接转化为人类，还需要进一步研究来确认其安全性。

“我们对这种备选化合物的保护效果感到非常兴奋，但它仍处于临床前阶段，”萨默斯说。“我们需要谨慎，尽职尽责，确保在将这种方法应用于患者之前，它确实是安全的。”

不过，研究人员对此持乐观态度。如果结果在人体中得到验证，研究人员希望能够提前向高风险急性肾损伤的人群提供该药物——例如，接受心脏手术的人中，约有四分之一会经历急性肾损伤。

由于该药物似乎通过维持线粒体健康来发挥作用，研究人员怀疑它可能有助于治疗或预防其他影响线粒体的疾病。

萨默斯说：“线粒体问题在许多疾病中表现得很明显——心力衰竭、糖尿病、脂肪肝病。因此，如果我们能够真正恢复线粒体健康，那么影响可能会非常大。”

更多信息： 神经酰胺结构的治疗性重塑可以防止肾损伤，细胞代谢（2025年）。 DOI: 10.1016/j.cmet.2025.10.006. www.cell.com/cell-metabolism/f … 1550-4131(25)00440-1