抑瘤率超九成却几乎无毒：中国科学家破解抗癌靶向药的“生死悖论

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癌症治疗最怕什么？不是肿瘤太大，而是药物太毒。许多患者并非死于癌症本身，而是被化疗药物的副作用拖垮。

近年来，针对mTOR信号通路的靶向药被视为精准医疗的希望。但这类药物常伴随肝损伤、肺纤维化等严重毒性，让医生在疗效与安全性之间艰难权衡。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院传来好消息。研究团队开发出一种名为T133的新型mTOR抑制剂。在胃癌小鼠模型中，该药物抑瘤率高达92%，且未引起明显的器官损伤。这项成果发表在《药物化学杂志》上。

要理解T133的价值，先得认识mTOR。这个蛋白复合体是细胞内的"营养传感器"，调控着生长、增殖与存活。

当mTOR异常激活，细胞会疯狂分裂。胃癌、肺癌、乳腺癌等多种实体瘤中，都能观察到这条通路的过度活跃。因此，mTOR成为抗癌药物研发的"黄金靶点"。

目前已上市的mTOR抑制剂屈指可数。第一代药物如雷帕霉素及其衍生物（依维莫司等）属于变构抑制剂，易产生耐药性且适用瘤种有限。第二代ATP竞争性抑制剂虽活性更强，但毒性问题突出，临床开发屡屡受挫。

T133属于第二代ATP竞争性抑制剂。研究团队通过理性药物设计，在4-氨基蝶啶-7(8H)-酮骨架上引入特定基团。

分子模拟显示，羟基苯并呋喃和反式环己烷羧酸片段可与mTOR形成氢键和盐桥。这种精准对接赋予T133极高的亲和力，同时避免误伤其他激酶。

细胞实验中，T133对胃癌、肺癌、乳腺癌细胞均表现出强效抑制。在HGC-27胃癌移植瘤模型中，口服30mg/kg剂量即可实现83%的肿瘤抑制率。当剂量提升至60mg/kg，抑瘤率攀升至92%。

这一数据与已进入临床研究的PF-04691502相当，但安全性呈现出天壤之别。

现有mTOR抑制剂的"阿喀琉斯之踵"在于脱靶毒性。PF-04691502等化合物曾导致受试者出现肝损伤、肺损伤及皮肤毒性，临床试验被迫调整甚至终止。

T133在动物实验中展现出令人惊喜的宽容度。治疗组小鼠的心、肝、肾等重要器官未见明显病理损伤，血液生化指标保持稳定。遗传毒性和心脏安全性筛查也未亮红灯。

这种"高效低毒"的特性源于分子设计的精妙。T133对mTOR的选择性极高，对主要药物代谢酶抑制较弱，减少了药物相互作用风险。口服生物利用度良好，具备成为临床候选药物的潜质。

近年来，随着基础研究和药物化学能力的提升，中国科学家开始从"跟跑"转向"并跑"。此次广州生物医药与健康研究院的研究立足临床未满足需求，通过理性设计突破第二代抑制剂的毒性瓶颈，体现了源头创新的能力。

T133目前处于临床前研究阶段。若后续临床试验能复现动物实验中的安全性优势，将为胃癌、肺癌等实体瘤患者提供新的治疗选择。更重要的是，这类具有自主知识产权的候选分子，标志着中国抗癌药物研发正从"me-too"向"first-in-class"迈进。