上海
近日，英国卡迪夫大学医学院研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Optimizing anti-PI3Kδ and anti-LAG-3 immunotherapy dosing regimens in a mouse model of triple-negative breast cancer improves outcome by removing treatment-related adverse events”的研究论文，本研究中发现针对 LAG-3 配体 FGL1 的全身性靶向治疗并未带来额外的抗癌益处，反而显著加重了免疫相关不良事件（irAE）。将抗 LAG-3 抗体局部递送至肿瘤微环境可促进肿瘤控制，同时与全身性 LAG-3 阻断相比，减少了出现严重的irAE。然而，间歇性使用 PI3Kδ 抑制剂与抗 LAG-3 治疗相结合，可防止初始 irAE 的发生，并在无全身不良反应的情况下实现极佳的肿瘤控制。本研究数据表明，优化免疫疗法的给药方式能够提高耐受性，从而最终提高治疗的成功率。
免疫检查点抑制剂：癌症治疗新选择，irAEs 成关键挑战
01
自 2011 年首个免疫检查点抑制剂（ICI）获批以来，这些新型免疫疗法为癌症治疗提供了更多选择，部分患者实现了“奇迹般”的治愈，而这些癌症此前往往是致命的。免疫检查点抑制剂通常是针对 T 细胞上的免疫检查点受体（如程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（伊匹木单抗））的抗体；目前，它们在 40%的特定实体瘤中得到广泛应用，接受治疗的患者总体成功率为 10%。尽管免疫检查点抑制剂能够激活强大的抗肿瘤 T 细胞反应，但治疗失败的原因要么是产生耐药性，要么是治疗的副作用变得难以忍受，导致治疗中断。实际上，免疫检查点抑制剂治疗可能会引发一系列免疫相关不良事件（irAEs），从轻微/短暂到严重/危及生命不等。克服免疫相关不良事件是免疫检查点抑制剂治疗的关键挑战之一。
探索 LAG-3 配体 FGL1 作为免疫治疗的替代靶点
02
为了规避联合治疗引发的免疫相关不良事件（irAE），研究人员探索了 LAG-3 配体作为替代靶点来阻断 LAG-3 信号传导。
在肿瘤接种后的不同时间点，研究人员对未经治疗和接受 PI-3065 治疗的小鼠肿瘤中 MHCII、Gal-3 和 FGL1 的表达水平进行了检测。Gal-3 在肿瘤微环境（TME）中的表达水平最高，分布于肿瘤内部深处和周边。FGL1 阳性细胞往往靠近肿瘤边缘，而 MHCII 在整个肿瘤微环境中的表达水平较低。配体表达水平的定量分析表明，PI-3065 治疗促进了这三种配体的表达，这种现象在肿瘤接种后第 28 天尤为明显。为了确定肿瘤内的配体是否可能启动 LAG-3 信号传导，研究人员确定了表达 LAG-3 的 CD8+ 和 FoxP3+ 细胞与各配体之间的距离。在接触 LAG-3+ CD8+ 和 LAG-3+ FoxP3+ 细胞的 FGL1+ 细胞方面，PI-3065 治疗组的小鼠显著多于溶媒治疗组的小鼠，这表明 FGL1 的阻断能够阻止 PI-3065 治疗组小鼠的 LAG-3 信号传导。为了预测配体阻断是否会引发皮肤炎症，研究人员还检测了皮肤样本中 MHCII、Gal-3 和 FGL1 的表达情况。MHCII 和 Gal-3 在皮肤中广泛表达，而 FGL1 的表达水平较低。最后，研究人员评估了人类三阴性乳腺癌样本，发现 MHCII、Gal-3 和 FGL1 在肿瘤微环境中均有表达。总体而言，肿瘤内 FGL1 表达细胞与 CD8+ 和 FoxP3+ LAG-3+ 免疫细胞的高表达和近距离接触，以及皮肤中 FGL1 的低表达，表明在所测试的三种配体中，FGL1 是体内阻断的最有前景的候选者。
小鼠和人类肿瘤中 LAG-3 配体的表达
结论
03
综合来看，本研究证明，间歇性抑制 PI3Kδ 与 LAG-3 阻断相结合能够促进原发肿瘤的排斥反应，并实现对疾病的长期控制，同时还能减轻免疫相关不良事件（irAE）的发生。本研究中最重要的发现是，通过简单地改变治疗剂量和/或给药途径，肿瘤免疫和免疫相关不良事件的发作可以被解耦。在进一步的转化研究和临床研究中采用这一原则，可能会为癌症患者带来显著益处。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/2/e012157-8
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