重磅！四川大学，2026年首篇Nature！

来源：顶刊收割机

致幻剂（psychedelics） 作为潜在的精神疾病治疗手段正迎来复兴，目前已有 200 余项临床试验在多个国家开展。

然而，这类药物产生治疗获益的精确分子机制以及其潜在的临床风险仍未被充分阐明。

已有研究表明，5-羟色胺 2A 受体（5-HT₂AR） 是一种 Gq偶联受体，也是致幻剂产生主观效应的主要内感受靶点。

成果简介

在此，来自华中科技大学的刘剑峰、中国科学院长春应用化学研究所、中国科学技术大学&浙江大学的王晓辉、四川大学的杨胜勇、闫薇以及邵振华等研究者通过体外与体内相结合的研究策略，对致幻剂及其非致幻类似物（non-hallucinogenic analogues，nHAs） 进行了系统比较，发现 由5-HT₂AR 介导的非经典 Gi 信号通路对致幻效应至关重要。相关论文以题为“Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling”于2026年01月28日发表在Nature上。

经典致幻剂包括麦角胺类（如麦角酸二乙胺，lysergic acid diethylamide，LSD）、色胺类（如裸盖菇素，psilocybin）以及苯乙胺类（如 2,5-二甲氧基-4-碘安非他明，DOI），这类物质可显著改变情绪与感知，并诱发幻觉体验。

不断积累的临床证据表明，LSD、二甲基色胺（DMT）、裸盖菇素和 DOI 在重度抑郁障碍、难治性抑郁以及焦虑相关疾病的治疗中显示出显著疗效，目前多项临床试验正对其潜力进行系统评估（NCT04673383、NCT04620759、NCT04698603、NCT03866252 和 NCT03153579）。

尽管致幻剂在精神疾病治疗方面展现出可观前景，其产生临床疗效的分子与信号机制仍未得到充分阐明。与此同时，致幻剂固有的致幻特性带来了安全性隐患，尤其是在既往存在精神病性障碍的患者中，这在一定程度上限制了其更广泛的临床应用。

5-羟色胺 2A 受体（5-HT₂AR） 是一类典型的 G 蛋白偶联受体（GPCR），传统观点认为其主要介导Gq与β-arrestin信号通路的下游激活。

然而，致幻剂的治疗获益与致幻副作用之间的区分性受体机制仍处于深入探索之中。既往研究提示，Gq 信号的过度激活可能跨越阈值并驱动致幻效应，而 β-arrestin 的偏向性募集亦被认为与致幻反应相关。

最新证据进一步表明，5-HT₂AR 还可激活 Gi 信号通路，且该通路与致幻剂诱导的精神病样行为存在关联。然而，Gi 信号在 5-HT₂AR 介导的致幻剂作用中的功能性贡献仍缺乏系统认知。

在本文中，研究者系统刻画了 5-HT₂AR 在经典致幻剂作用下所触发的下游信号级联反应。结果显示，致幻剂与其非致幻类似物（non-hallucinogenic analogues，nHAs）在药理学特征上存在显著差异，并明确证明 Gi 信号在致幻剂作用中的功能性角色。

为阐明其分子机制，研究者解析了 五种冷冻电镜（cryo-EM）结构，包括 DOI 与 psilocin 结合的 5-HT₂AR–Gi 复合物，以及 DOI、ariadne 和 DOI-NBOMe 结合的 5-HT₂AR–Gq 复合物。

结构分析揭示，配体特异性的受体构象在决定 G 蛋白选择性方面起关键作用。基于这一认识，研究者实现了理性药物设计，获得了一种 5-HT₂AR 选择性、Gq 偏向性的激动剂 DOI-NBOMe；该化合物在临床前模型中表现出抗焦虑样与抗抑郁样疗效，且不引发致幻样效应。

图1 靶向5-HT2AR的致幻剂和nHAs的药理学特征。

图2 致幻剂介导5-HT2AR下游的功能性Gi信号。

图3 与致幻剂和非致幻剂结合的5-HT2AR-Gq /Gi复合物的整体结构。

图4 偏态激活Gq或Gi通路的分子机制。

图5 基于结构的药物设计，发现一种新的Gq偏向5-HT2AR激动剂。

图6 DOI-NBOMe对几种小鼠模型的治疗作用。

综上所述，本研究证明了 5-HT₂AR 介导的非经典 Gi 信号激动作用是致幻剂诱发致幻效应的关键机制。 本工作所揭示的结构层面认识，为设计具有Gq信号偏向性且不引发致幻效应的治疗性药物提供了理性依据。通过解析致幻剂复杂药理作用背后的分子机制，本研究为下一代致幻剂相关药物的开发建立了系统性的理论框架。

参考文献

Xu, Z., Wang, H., Yu, J. et al. Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10061-7

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7

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