Nature丨脑边界清除细胞发育的趋同进化

撰文 | 林无隅

脊椎动物的中枢神经系统（CNS）受到血脑屏障和脑膜的严密保护，并由高度特化的免疫细胞进行巡视以维持免疫豁免状态【1,2】。在哺乳动物大脑中，除了实质内的各种胶质细胞外，边界相关巨噬细胞（BAMs）在清除废物和免疫监视方面发挥着关键作用【2-4】。然而，研究发现在斑马鱼中，一种名为壁淋巴管内皮细胞（muLECs）的血管来源细胞在解剖位置和功能上与哺乳动物的BAMs惊人地相似【5-7】。尽管已知这两类细胞分别源自血管和造血谱系，但关于这种免疫细胞多样性是如何演化的，以及非哺乳类脊椎动物如何实现脑膜清除功能，目前知之甚少。该领域亟待解决的核心问题是：muLECs和BAMs在进化上是何种关系？这两种来源不同的细胞群体是如何在不同物种中演化出相似的清除功能的？

近日，澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心的Benjamin M. Hogan研究团队在Nature上发表了Convergent evolution of scavenger cell development at brain borders的研究文章。研究人员综合运用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）、CRISPR/Cas9基因编辑、转基因动物模型以及跨物种的原位杂交技术，深入探索了脊椎动物脑膜清除细胞的起源与进化。作者首先在斑马鱼中鉴定了转录因子odd-skipped related 2(osr2)是muLEC谱系特异性的标记和关键调节因子，随后通过对比小鼠、人类、鲨鱼、蝾螈和鸡的数据，构建了这类细胞的进化树。研究发现，muLECs代表了一种古老的脊椎动物清除细胞谱系，广泛存在于非哺乳类脊椎动物中，而哺乳动物特有的BAMs则是后来演化出的替代者。这一发现解决了长期以来关于脑膜免疫监视细胞进化来源的谜题，证实了muLECs和BAMs是趋同进化的产物。

研究人员通过对斑马鱼发育过程进行高分辨率的scRNA-seq分析，发现osr2在muLEC从内皮细胞向独立清除细胞转变的过程中显著上调，是该谱系最特异的标记基因。在osr2突变体中，muLEC无法正常下调细胞间黏附分子（如cdh6），导致细胞形态无法从管状结构转变为独立的圆形清除细胞，且随着发育进行出现维持缺陷和数量减少。功能实验进一步证实，osr2缺失导致muLEC对荧光标记废物的摄取能力显著下降。这些数据表明，osr2通过调控细胞黏附和分化程序，驱动了muLEC获得类似巨噬细胞的清除功能。

为了寻找哺乳动物中是否存在muLEC的同源物，作者对小鼠和人类的脑膜细胞进行了scRNA-seq分析，结果并未发现表达osr2或淋巴管标记的muLEC群体，证实哺乳动物脑膜缺乏此类细胞。然而，转录组对比分析显示，斑马鱼的muLEC在基因表达特征上与小鼠和人类的BAMs高度相似，甚至超过了与其他内皮细胞的相似度，两者共享大量清道夫受体（如mrc1, lyve1, stab1）和溶酶体酶基因。此外，在损伤模型中，muLEC表现出类似巨噬细胞的激活反应，进一步证明了两者在功能上的同功性（analogous），尽管它们在细胞起源上完全不同（血管来源 vs 造血来源）。

为了确定脑膜清除细胞的进化轨迹，研究团队利用杂交链式反应原位杂交（HCR ISH）技术，检测了包括软骨鱼（肩章鲨）、两栖动物（美西钝口螈）、鸟类（鸡）和有袋类哺乳动物（脂尾袋鼬）在内的多种脊椎动物脑膜组织。结果显示，表达osr2和mrc1的muLEC存在于鲨鱼、蝾螈和鸡的脑膜中，表明这是脊椎动物的祖先状态。相反，在小鼠和袋鼬等哺乳动物中，脑膜边界未检测到osr2阳性细胞，取而代之的是表达csf1r的造血来源BAMs。这一结果清晰地描绘了从古老的淋巴管内皮来源清除细胞向哺乳动物特有的髓系清除细胞的演化转变。

综上所述，本研究揭示了muLEC作为一种古老的细胞谱系，在大多数非哺乳脊椎动物中承担脑膜清除功能，而哺乳动物则通过造血系统演化出了功能相似的BAMs。这种不同起源的细胞类型在相似解剖位置执行相同功能的现象，提供了细胞层面趋同进化的典型案例。这一发现不仅强调了脑膜废物清除机制在脊椎动物生存中的生理重要性，还展示了淋巴管内皮细胞在进化过程中产生特化功能细胞的巨大可塑性。这也为理解神经免疫系统的多样性及其在物种间的适应性进化提供了全新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10003-3

制版人： 十一

参考文献

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