上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
结直肠癌（CRC），是全球发病率第三的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管诊疗技术不断进步，但一旦发生转移，患者的5年生存率低于15%，而目前针对肿瘤转移的治疗策略仍然有限。
上皮-间质转化（EMT），是指细胞失去上皮特性（如细胞间粘附），获得间质特性（如运动能力），是癌症转移的关键。近年来研究发现，肿瘤细胞的代谢重编程与EMT和转移密切相关。
支链氨基酸（BCAA），是一类必需氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，常见于动物性食物和膳食补充剂。然而，尚不清楚支链氨基酸代谢在肿瘤转移中的调控机制。
2026年2月6日，香港中文大学于君等研究人员在"Cell Metabolism"期刊上发表了一篇题为" Compartmentalized branched-chain amino acid metabolism orchestrates colorectal cancer dissemination via an UMP-vimentin axis "的研究论文。
这项研究首次揭示，支链氨基酸在不同的细胞区室代谢，会产生截然相反的功能，在细胞质代谢会促进肿瘤转移，而在线粒体代谢则抑制肿瘤转移。
研究还发现，饮食限制支链氨基酸，可显著抑制动物模型直肠癌转移，或使用FDA批准的类风湿药物来氟米特（Leflunomide）抑制尿苷一磷酸（UMP）生物合成，也能显著抑制结直肠癌转移。
图：论文截图
支链氨基酸代谢的第一步由支链氨基酸转氨酶（BCAT）催化，而该酶存在两种亚型，分别位于不同的细胞区室：BCAT1主要存在于细胞质、BCAT2主要存在于线粒体。这意味着，支链氨基酸会在不同细胞区室代谢，目前尚不清楚支链氨基酸代谢的区室化对癌症转移的影响。
这项最新研究发现，同一类代谢酶，因定位于不同的细胞区室，会产生截然相反的功能，位于细胞质的BCAT1促进肿瘤转移，而位于线粒体的BCAT2则抑制转移。
从机制上讲，支链氨基酸通过细胞质BCAT1代谢产生谷氨酸和天冬氨酸，进而提升尿苷一磷酸（UMP）水平，UMP能够直接结合并稳定波形蛋白（EMT核心标志物），阻止其通过泛素-蛋白酶体途径降解，从而增强结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力。
与之相反，位于线粒体的BCAT2，则会抑制尿苷一磷酸（UMP）的合成，进而抑制肿瘤转移。
重要的是，研究团队发现，饮食限制支链氨基酸可显著降低结直肠癌细胞内的UMP水平，抑制肿瘤转移，即使在结直肠癌原发灶形成后饮食限制，仍能有效抑制肿瘤转移。
另外，使用FDA批准的类风湿药物来氟米特（Leflunomide）抑制尿苷一磷酸（UMP）生物合成，同样能有效抑制结直肠癌转移，为老药新用治疗结直肠癌转移提供了依据。
图：论文截图
有趣的是，研究还发现，支链氨基酸代谢的区室化，仅影响肿瘤的转移，不影响肿瘤的增殖，提示不易产生相关的耐药性，具有较高的安全性。
最后，研究人员还分析了33种癌症人类临床数据，发现BCAT1/BCAT2的比值升高，与26种癌症的高转移和不良生存密切相关，表明二者的比值是广泛癌症的预后标志物。
综上，这项研究首次将代谢区室化与癌症转移联系起来，揭示了支链氨基酸代谢对肿瘤转移的影响，并提出饮食限制、靶向UMP生物合成是转移性结直肠癌干预的潜在靶点，具有重要的临床转化价值。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.01.007
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