疫苗前沿 | mRNA递送提升100倍！国家纳米中心开发金纳米颗粒+脂质体（Au-LNP）

题目：Engineered internal architecture of core-shell lipid nanoparticles promotes efficient mRNA endosomal release

期刊：

Nature Communications

研究团队：由中国科学院国家纳米科学中心曹宇虹团队领衔，联合澳门大学等机构合作完成

主要研究结果：研究设计了以离子化脂质包覆金纳米颗粒（IC-AuNPs）为核心的核壳结构脂质纳米颗粒（Au-LNP），使 mRNA 内体逃逸效率提升 2 倍，胞质 mRNA 扩散能力增强～100 倍；体外 mRNA 表达显著提高，体内蛋白产量最高提升 7 倍；显著增强 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的免疫原性，在三阴性乳腺癌（TNBC）模型中提升治疗效果，且生物相容性良好。

研究背景

mRNA疗法在传染病预防、癌症治疗等领域展现出巨大潜力，但其临床应用仍受限于递送系统的效率。脂质纳米颗粒（LNPs）是目前主流的mRNA递送载体，然而其内体逃逸效率低下（仅约2%–13%），导致大部分mRNA在胞内降解，无法有效翻译。传统LNPs内部结构无序，可电离脂质与mRNA之间的电荷中和进一步削弱了其膜破坏能力，成为制约mRNA疗效的关键瓶颈。因此，如何通过结构工程提升LNPs的内体逃逸能力，成为当前研究的重要方向。

核心内容详解

一、Au-LNPs的制备与结构表征

研究对象与方法：

研究团队采用13 nm金纳米颗粒（AuNPs）作为核心，通过相转移法在其表面包覆可电离脂质（如MC3、SM-102等），形成离子化脂质包覆的金纳米颗粒（IC-AuNPs）。

随后，将mRNA先与IC-AuNPs结合，再通过脂质混合液包裹，形成具有有序核壳结构的Au-LNPs。

研究结果：

• TEM显示Au-LNPs呈明显核壳结构，粒径约42 nm，水合粒径约70 nm。

• 与常规LNPs相比，Au-LNPs粒径分布更均匀（PDI=0.073 vs. 0.128）。

• 分子动力学模拟表明，Au-LNPs具有更低的组装焓（-354.3 kJ/mol），结构更稳定。

研究比较了13 nm、18 nm、25 nm和50 nm金核组装Au-LNPs的效果。实验表明，13 nm金核在粒径均一性、组装稳定性及mRNA表达效率方面表现最优。过大的金核会破坏脂质排列，导致结构不稳定与递送效率下降。

实验小结：金纳米核心的引入不仅提升了脂质组装的秩序性，还增强了纳米颗粒的结构稳定性。13 nm为最佳金核尺寸，可实现高效有序组装与mRNA递送。

二、pH响应性膜破坏能力增强

通过SRB脂质体泄漏实验与红细胞溶血实验评估Au-LNPs在不同pH下的膜破坏能力。

结果显示，在pH 5.5条件下，Au-LNPs诱导的膜泄漏显著高于常规LNPs。Zeta电位分析进一步揭示，Au-MC3在酸性条件下表现出更强的电位变化，表明金核增强了可电离脂质的质子化响应能力。

实验小结：Au-LNPs在酸性内体环境中能更有效地破坏膜结构，为mRNA逃逸创造有利条件。

三、体外mRNA表达效率显著提升

在HeLa与293细胞中，Au-MC3-LNPs的荧光素酶（Fluc）表达较常规LNPs提高约3倍。GFP表达实验进一步显示，低剂量下Au-LNPs转染效率达91.4%，远高于常规LNPs的6.72%。CCK-8实验证实Au-LNPs无明显细胞毒性。

实验小结：Au-LNPs显著提升mRNA的胞内表达效率，且具有良好的生物相容性。

四、内体逃逸机制深入解析

通过共聚焦显微镜与TEM观察Cy5标记mRNA的胞内分布。Au-LNPs处理组中，mRNA在细胞质中呈现更广泛的扩散，扩散面积提升约100倍。进一步实验表明，Au-LNPs能延缓内体酸化与成熟，减少mRNA进入溶酶体降解。

实验小结：Au-LNPs通过增强膜破坏与调控内体成熟，协同促进mRNA高效逃逸至细胞质。

五、动物模型中验证递送与疗效

以 BALB/c 小鼠为模型，分别通过肌肉注射和静脉注射给药，采用活体化学发光成像检测 Fluc-mRNA 的体内表达；结合选择性器官靶向（SORT）系统，评估 Au-LNPs 的器官靶向兼容性；通过组织分布分析验证生物分布特性。

在小鼠模型中，Au-LNP通过肌肉注射与静脉注射均显示出mRNA表达显著增强。器官靶向：Au-LNP与传统LNP的生物分布相似，肝脏、脾脏等主要器官分布一致；结合 SORT 系统后，可实现肺组织的靶向递送，显著提升肺部 mRNA 表达。

以 SARS-CoV-2 刺突蛋白（Spike）mRNA 为抗原，制备 Au-LNPs 疫苗和传统 LNPs 疫苗；对小鼠进行初免和加强免疫，通过 ELISA 检测血清抗体滴度，采用假病毒中和实验评估抗体功能（IC50 值）。

在SARS-CoV-2 Spike mRNA疫苗中，Au-LNPs组抗体效价提升2倍，中和抗体IC50提高46%。

建立 4T1-Fluc TNBC 小鼠模型，以 WT1-mRNA 为治疗靶点，分为 PBS 组、传统 LNPs 组和 Au-LNPs 组，每 2 天腹腔注射给药，监测肿瘤体积、存活率和生物发光强度；流式细胞术检测引流淋巴结中成熟树突状细胞（DCs）比例。

在三阴性乳腺癌模型中，Au-LNPs装载WT1 mRNA疫苗显著抑制肿瘤生长，提升生存率。

实验小结：Au-LNPs在预防性与治疗性mRNA疫苗中均表现出优异的递送效果与免疫激活能力。

六、生物安全性评估

通过小鼠体重监测、细胞因子检测、组织病理学分析及ICP-MS检测，证实Au-LNPs在体内无显著毒性，金元素在48小时内基本清除。

实验小结：Au-LNPs具有良好的生物相容性与安全性，具备临床转化潜力。

小结

本研究通过构建以金纳米颗粒为核心的有序核壳脂质纳米颗粒（Au-LNPs），成功突破了传统LNPs内体逃逸效率低的技术瓶颈。Au-LNPs不仅显著提升了mRNA的胞质递送与表达效率，还在疫苗免疫与肿瘤治疗中展现出强大应用潜力。该研究为下一代mRNA递送系统的设计提供了全新的结构工程思路，具有重要的科学价值与临床转化前景。

参考文献

[1] Li T, Zhang J, Guo J, Sun B, Han Y, Xu H, Weng Y, Cao Q, Li M, Zhao G, Liu L, Gao X, Dai L, Wang D, Cao Y. Engineered internal architecture of core-shell lipid nanoparticles promotes efficient mRNA endosomal release. Nat Commun. 2026 Jan 30. doi: 10.1038/s41467-026-69017-8.

注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。

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撰写| RNA星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice