Adv Sci丨无缺血肝移植重塑局部及系统免疫环境

器官移植是 终末期器官衰竭患者获得生存机会的唯一有效治疗手段 。 然而， 在 传统肝移植 （CLT） 过程中， 供体 肝脏在 获取 、保存和植入阶段 不可避免地经历 缺血再灌注损伤（IRI） ， 这一过程会显著加重移植物损伤并 影响移植预后 。 为从根本上解决器官移植中 IRI 这一 长期存在的 关键难题， 中山大学附属第一医院 何晓顺教授团队在国际上率先开展了 无缺血 肝 移植 （IFLT） 。 该技术通过在整个获取、保存及植入过程中持续灌注含氧血液，使供体肝脏始终处于无缺血状态。临床实践表明，IFLT可显著减轻移植物损伤、改善移植结局，并为系统解析 IRI 与移植免疫排斥之间的相互作用提供了前所未有的研究平台。然而，IFLT在免疫层面的深层作用机制仍有待系统阐明。

近日， 中山大学 何晓顺、 郭志勇、贝锦新、高伊昉教授联合 团队 在 Advanced Science 杂志上发表了题为

Substantially altered local and systemic immunity in ischemia-free versus conventional liver transplantation

研究团队 对IFLT与CLT受体的移植物 样本开展了 单细胞转录组 、TCR测序、bulk转录组 分析 ， 并 基于供 体和 受体 之间的 遗传背景差异， 精准 区分了移植物中供体和受体来源的免疫细胞， 首次 绘制了 人类 肝移植 后的 免疫嵌合图谱 ， 研究 发现 ， 与IFLT相比 ， CLT组中受体来源单核细胞在移植物内显著富集，并鉴定出一类对IRI高度敏感的免疫细胞亚群（IRIs- iCell ），提示其可能在介导缺血再灌注损伤中发挥关键作用。进一步的细胞间相互作用分析显示，移植物内的多种细胞可通过分泌趋化因子 ANXA1 ，作用于受体来源单核细胞表面的 FPR1 受体，驱动其由外周血向移植后肝脏的定向迁移。相比之下， IFLT可显著抑制ANXA1–FPR1信号通路的激活，从而有效阻断单核细胞进一步浸润至移植物内 。差异基因分析进一步揭示，CLT组IRIs- iCell 中缺氧相关信号通路显著上调，其核心转录因子HIF-1α表现出一致性升高。蛋白互作网络分析显示，STAT3与HIF-1α之间存在紧密的功能关联。体外实验进一步证实，在缺氧条件下，STAT3可通过增强HIF-1α的稳定性维持低氧信号通路的持续激活。 而 IFLT通过维持移植物内稳定的氧供，有效抑制STAT3–HIF-1α信号轴，并在单核细胞中引发一系列下游级联反应，包括NLRP3炎性小体、IL-1β等促炎因子以及MHC-I抗原递呈分子的下调，从而显著缓解缺血再灌注诱导的炎症反应并降低潜在的抗原递呈能力 。

肝脏 作为 人体最重要的代谢器官 ， 其 代谢状态 与 免疫功能密切相关 。IFLT通过持续 灌注 含氧红细胞，为移植物 提供稳定的 血流 和 供氧 。 单细胞 代谢分析 发现 ， IFLT 可 够显著上调 单核细胞和巨噬细胞 血红素加氧酶 HMOX1 的表达 ，维持血红素-卟啉代谢 通路 活性 ， 从而 发挥保护肝脏作用 。 结合临床 指标 分析 发现 ， HMOX1 表达水平与移植后 肝酶 水平呈显著负相关 ， 进一步支持其在抑制炎症和保护移植物功能中的重要作用 。

术后 两 周是 移植 受体恢复的 关键 时期。研究团队通过 单细胞转录组、Luminex多因子检测 ，动态 监测 了 术前 及 术后第1、3、7、14天外周免疫细胞的 变化 。 结果显示，在CLT组中， CD8 + 效应T细胞（Teff）的比例显著提高，且伴随细胞毒性基因 （ GZMB 、 GNLY 、 PRF1 ） 的上调， 同时 促炎性 Th1 和Th17细胞因子水平 明显 增 加 。而 在IFLT组中， 免疫 调节性T细胞（Treg） 的比例 显著 升高 ， 免疫抑制性 基因（TIGIT、FOXP3、CTLA4）表达 增强 ， 抗 炎症的 Th2细胞因子水平 亦明显上调 。 上述研究结果表明， IFLT不仅在局部移植物内显著缓解缺血再灌注损伤，还在系统层面重塑了移植受体的免疫状态 ，有效减轻围手术期炎症反应并增强免疫耐受性，为移植物的长期存活提供了更加稳定、友好的免疫环境。

综上所述，本研究通过整合多组学数据，绘制了人类肝移植免疫嵌合图谱，揭示了IFLT通过改善单核–巨噬细胞的促炎表型并维持代谢稳态，从而有效减轻移植物损伤的免疫学机制。研究进一步明确 了， STAT3–HIF-1α信号轴与Heme–HMOX1代谢轴是连接移植物局部免疫调控与外周系统免疫重塑的关键调控枢纽。上述发现系统阐明了IFLT的免疫保护机制，不仅为其临床应用提供了坚实的理论依据，也为深入解析移植术后严重并发症的发生机制及其干预策略提供了全新的研究平台 。

本研究由 中山大学 何晓顺教授、 郭志勇教授、贝锦新教授及高伊昉教授 担任 通讯作者。中山大学附属第一医院罗涛博士、中山大学肿瘤防治中心何帅副研究员、中山大学附属第一医院陈世锐博士后、中山大学附属第一医院叶东枚博士以及中山大学肿瘤防治中心张诗博博士后为本文共同第一作者。 广东省器官医学重点实验室 、 广东省国际科学技术合作基地（器官移植） 、 国家卫健委辅助循环重点实验室 、 中山大学肿瘤防治中心高通量测序平台为本研究提供了技术 支持与 保障。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502854

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

学术合作组织

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。