Cell Stem Cell丨张素春团队为开发可预测神经修复疗法提供新策略

撰文丨易

中枢神经系统，特别是成人大脑，在损伤后的自我修复能力极为有限，这构成了神经退行性疾病和脑损伤后功能恢复的主要障碍。神经前体细胞移植为替换丢失的神经元、重建受损神经回路提供了充满前景的策略，并在帕金森病等疾病的临床实验中展开探索。然而，该领域面临一个根本性挑战：在成熟且已受损的大脑中，环境与发育期大脑截然不同，存在胶质疤痕和紊乱的分子信号，移植的神经元如何能精确地长出轴突、穿越复杂环境、找到正确的远端靶点并形成有功能的具体连接，而非随机生长，这一机制尚不明确。这使得神经移植疗法的效果难以预测，尤其对于像中风这样影响大脑皮层（包含多种神经元亚型和长距离投射如皮质脊髓束）的疾病。先前研究表明，移植的神经元往往出现随机、非特异性的投射，无法有效整合入宿主原有回路。因此，阐明在成熟受损大脑中，移植神经元进行“路径寻找”和特异性环路整合的基本原理，是开发安全、有效且可预测的细胞移植疗法的关键。

近日，新加坡杜克—国大医学研究院Su-Chun Zhang（张素春）和Zhifu Wang在Cell Stem Cell期刊上发表题为Transcriptional code for circuit integration in the injured brain by transplanted human neurons的研究论文，通过移植人源皮层神经元到缺血小鼠大脑，发现移植神经元的特异性靶向投射由其内在的转录亚型预先决定，并鉴定出决定其精确环路整合的关键“转录密码”，为开发可预测的神经修复疗法提供了新策略。

首先，研究团队将人胚胎干细胞定向分化为富含深层（特别是第五层）皮质神经元前体细胞（表达CTIP2和FEZF2标记物）的细胞群，并将其移植到免疫缺陷小鼠大脑皮层光血栓缺血模型所造的病灶腔中。通过长达12个月的观察，移植的人类皮层神经元能够在缺血损伤的成年小鼠大脑中长期存活、成熟，并稳定地分化为深层皮质神经元。这些神经元展现出惊人的整合能力，其轴突能够特异性长距离生长，沿着宿主的皮质脊髓束路径，穿越中脑、在延髓交叉，并最终进入对侧脊髓，与脊髓腹角的运动神经元形成直接的突触连接，这种连接模式在啮齿类动物自身的上下运动神经元之间通常是不存在的。

为了特异性揭示移植神经元与宿主神经元之间形成的突触连接，研究团队构建了表达突触前跨突触示踪蛋白mWGA-mCherry的干细胞系，该蛋白能从移植神经元跨过突触间隙标记出直接受其支配的宿主神经元，从而在全脑范围内绘制出移植神经元输出的连接图谱。进一步证实，移植神经元能够与宿主大脑内多个与运动相关的特定核团（如体感皮层、纹状体、丘脑、下丘脑核、上丘、脑桥核）形成突触连接，其连接图谱与内源性运动皮层的输出连接高度相似，显示出精确的靶向性而非随机连接。功能上，化学遗传学激活移植神经元能特异性激活其下游的宿主神经元；反之，抑制移植神经元则会显著逆转中风小鼠已恢复的前肢运动功能，证明这些新形成的连接是功能性的，并且是行为恢复的神经基础。

其次，通过整合逆向追踪与单细胞测序，发现不同投射靶点的移植神经元对应着截然不同的转录组亚型。例如，投射到延髓/脊髓的神经元在转录组特征上对应于内源性第5层锥体束（ET）神经元，而投射到纹状体的则对应于皮层内（IT）神经元。这些亚型特异性地高表达不同的轴突导向和突触组装相关基因组合。这表明，神经元的内在转录身份预先决定了其在成熟大脑环境中的“目的地”偏好。

最后，利用机器学习回归模型对海量转录组数据进行分析，旨在识别出决定神经元特异性靶向投射和环路整合的“转录密码”。研究团队筛选出一小批基因，它们的差异表达足以将“正确靶向”的神经元与其同亚型但可能未正确靶向的神经元区分开来。这些基因多数与轴突导向和突触功能相关。此外，当敲低移植神经元中的关键转录因子CTIP2后，神经元的转录谱发生改变，其轴突导向模式也发生剧烈变化：从主要向皮层下和脊髓投射，转变为大量投射至杏仁核并通过胼胝体交叉到对侧皮层，同时伴随动物运动功能恢复模式的改变。这直接证明，通过操纵单个转录因子改变神经元的转录程序，可以重编程其轴突的生长路径。

综上所述，本研究发现移植神经元的成功整合并非随机，而是由其内在的、亚型特异性的“转录密码”所精确指导，这为开发可预测、可控的神经修复疗法奠定了核心理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.12.008

制版人： 十一

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