周辉霞团队联合开展研究|揭示NETs介导免疫细胞协同驱动肾纤维化新机制

慢性肾病患者的“噩梦”——肾纤维化，终于有了新的治疗靶点线索！近日，解放军总医院儿科医学部主任周辉霞教授团队与泌尿外科学部主任张旭院士合作，在国际期刊《Protein & Cell》上以封面文章形式发表了题为 “Neutrophil extracellular traps license macrophage production of chemokines to facilitate CD8+ T cell infiltration in obstruction-induced renal fibrosis”的 研究论文，该研究揭示了中性粒细胞外诱捕网（NETs）介导先天免疫与适应性免疫协同作用从而促进梗阻性肾病肾纤维化的新机制。

论文共同通讯作者：解放军总医院第三医学中心泌尿外科医学部主任张旭院士、解放军总医院第七医学中心儿科医学部主任周辉霞教授、陶元东主治医师；论文共同第一作者：解放军总医院第七医学中心儿童泌尿外科贾红帅博士、岳光硕士和李品副主任医师。

PART 01

进行性肾纤维化是先天性梗阻性肾病的治疗瓶颈

先天性梗阻性肾病是指因胎儿期或新生儿期尿路结构异常导致尿流受阻，进而引起肾积水、肾脏受压及进行性肾功能损害的一类疾病，其核心病理特征包括肾小管损伤、慢性炎症反应和肾间质纤维化，常见病因为肾盂输尿管连接部梗阻和后尿道瓣膜等。先天性梗阻性肾病是儿童慢性肾脏病和终末期肾病的主要病因之一，约占儿童肾移植病例的15.3%。目前以手术矫正为主的标准治疗方案虽能解除解剖梗阻，却难以逆转已启动的纤维化进程。解析驱动纤维化持续进展的核心细胞与分子机制，将有助于发现疾病干预的全新靶点。

PART 02

NETs是先天性梗阻性肾病肾纤维化的驱动因子

周辉霞教授团队长期以来聚焦小儿泌尿系统疾病的临床与基础研究。此前，团队通过绘制儿童先天性梗阻性肾病蛋白质组学图谱，揭示了该疾病的分子规律（Molecular Cellular Proteomics，2023）。基于蛋白质组学提示，团队研究发现中性粒细胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）通路在梗阻性肾脏中显著富集。

实验进一步证实，NETs成分在患儿肾组织和外周血中显著升高，其水平与梗阻肾脏的肾小球滤过率呈负相关。NETs是中性粒细胞释放的包含DNA、颗粒酶等物质的网状结构，最初发现其在抵抗细菌感染过程中发挥关键作用。为证明NETs在梗阻性肾纤维化中的病理作用，团队采用基因敲除小鼠（PAD4 knockout）、药物干预（DNase）降低NETs水平，发现肾纤维化和炎症反应显著减轻；相反，NETs过继转移则加剧梗阻性肾纤维化和炎症反应。

这就实锤了：NETs是梗阻性肾纤维化发展的重要促进因素！

PART 03

NETs是桥接先天免疫与适应性免疫的枢纽

为阐明NETs促进梗阻性肾纤维化的机制，团队运用转录组测序分析了野生型对照和PAD4敲除小鼠的肾组织，发现敲除PAD4能显著降低细胞毒性T细胞相关基因的表达。流式细胞术分析进一步证实，PAD4敲除后，梗阻肾脏中细胞毒性T细胞（Granzyme B+ CD8+ T细胞）的浸润显著减少；相反，NETs过继转移则可增加Granzyme B+ CD8+ T细胞的比例。此外，实验表明CD8+ T细胞产生的颗粒酶B（Granzyme B）能显著诱导肾小管上皮细胞发生上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）并激活成纤维细胞，从而直接驱动肾纤维化进程。

那么，NETs如何调控CD8+ T细胞的浸润？

体外实验表明：NETs并不能直接激活初始CD8+ T细胞，也不能诱导其增殖，提示NETs很可能调控了CD8+ T细胞的募集。

深入研究发现：NETs能显著促进巨噬细胞分泌T细胞关键趋化因子CXCL9、CXCL10及CXCL11。

机制研究表明：这一过程由TLR2/4信号通路介导。

上述结果证明NETs-巨噬细胞-T细胞炎性轴在梗阻性肾纤维化发展过程中具有重要作用。

NETs经TLR2/4 信号通路增强巨噬细胞表达T细胞趋化因子CXCL9/10/11募集CD8+ T浸润，CD8+ T细胞释放GZMB通过促进肾小管上皮细胞EMT以及成纤维细胞活化介导肾纤维化进展。

PART 04

靶向NETs为疾病治疗提供新思路

这项登上《Protein & Cell》封面的研究，不仅从炎症角度深化了对先天性梗阻性肾病发病机制的认识，更重要的是将NETs定位为连接先天免疫与适应性免疫、驱动纤维化进程的核心枢纽，揭示了复杂免疫细胞间相互作用在慢性肾脏病进展中的重要作用。

本研究也提示，靶向NETs或其下游信号通路，有望成为阻断梗阻性肾纤维化的全新治疗策略，为改善患儿远期预后带来了新希望。

主管| 解放军总医院政治工作部

主办| 宣传处融媒体中心

来源 | 第七医学中心

图文 | 贾红帅 李品 沈晓丽 周珊聿

刊期 | 第 3036 期

总编：熊　刚

主编：晏 黎

编审：张　密　李笑一

编辑：李笑一