Cell Mol Immunol | 黄波/吕家迪团队开发三联细胞因子mRNA-LNP疗法通过GSDME引爆溶酶体内部炸裂胰腺癌

肿瘤细胞焦亡（ pyroptosis ）是近年来肿瘤免疫治疗的 热点之一 ， 其 主要通过 gasdermin 家族蛋白在细胞膜或细胞器上形成孔道，直接引起肿瘤细胞裂解，并释放损伤相关分子模式（ DAMPs ）等信号，从而将免疫抑制型的“冷”肿瘤转化为免疫活跃的“热”肿瘤，激活机体抗肿瘤免疫应答【1-2】。然而，在胰腺导管腺癌中， GSDME 蛋白却表现出与传统认知不同的“双面作用”。

中国医学科学院基础医学研究所 黄波 / 吕家迪 团队先前发现，尽管 PDAC 细胞中 GSDME 呈高表达，但它并未执行典型的穿孔功能，反而扮演了“转运载体”的角色——将转录因子 YBX1 送入细胞核，进而促进黏蛋白 MUC1 和 MUC13 的转录表达。这些黏蛋白在肿瘤表面形成一层致密屏障，一方面抵御胰腺自身消化酶的侵蚀，另一方面也阻碍了 T 细胞等免疫细胞对肿瘤的浸润与攻击【3】。 因此，逆转 GSDME 的这一非经典促瘤功能、恢复其固有打孔活性，对破解 PDAC 的免疫治疗困境具有关键意义。该团队 最近 取得进展：发现通过联合应用IFN-γ、IFN-β和TGF-β可协同调控GSDME的磷酸化修饰与细胞器亚定位，引导其在溶酶体中发生切割并激活打孔功能，最终有效抑制胰腺导管腺癌的生长。这一策略为重新激活GSDME的肿瘤抑制功能提供了新思路，也为胰腺癌的免疫治疗开辟了潜在新途径。 相关成果以题为GasderminE mediating lysosome-pore formation curbs pancreatic ductal adenocarcinoma via IFN-γ/IFN-β/TGF-β cocktail mRNA-LNP，于近日 在线发表在Celluar& Molecular Immunology上。

本研究首次揭示 GSDME 蛋白启动依赖溶酶体的全新杀伤程序。 该过程的 实现依赖 于 三种细胞因子的 联合 作用： IFN-γ 作为启动信号，激活 p38 激酶，介导 GSDME 在丝氨酸 252 位点发生磷酸化，此磷酸化修饰是后续杀伤程序启动的关键步骤； IFN-β 可上调溶酶体内组织蛋白酶 D 的表达，为 GSDME 激活提供必要的酶类支持，保障后续切割步骤高效开展； TGF-β 通过抑制 PP P1R3G 介导的 GSDME 去磷酸化，维持 GSDME 的磷酸化状态，保障杀伤信号持续传导。在上述三种细胞因子的 联合 作用下，磷酸化的 GSDME 被高尔基体跨膜蛋白 TMED10 识别，定向转运至溶酶体 。在溶酶体中， G SDME 被组织蛋白酶 D 切割为活性 N 端片段，该片段在溶酶体膜上形成孔道，导致溶酶体破裂，最终 引发溶 酶体依赖途径 的 死亡。此外，本研究证实， PDAC 中的 TRCs 不仅 GSDME 表达量显著高于分化的 PDAC 细胞，其 IFN-γ 、 IFN-β 和 TGF-β 受体水平 也 更高，这一特征使 TRCs 对 IIT 疗法更为敏感，成为 IIT 疗法精准打击的核心靶点。

图 IIT 通过 GSDME 诱导 PDAC 细胞发生溶酶体依赖性死亡 示意图

不同于难以穿透致密基质的细胞或大分子药物，细胞因子因其分子量小，能有效克服胰腺癌细胞外基质的阻碍【4】。研究人员进一步构建脂质纳米颗粒递送系统【5】，成功将三种细胞因子 mRNA 精准靶向输送至胰腺肿瘤内部，从而在增强局部疗效的同时，显著降低了细胞因子全身给药带来的副作用。更为重要的是，研究显示高致瘤性的胰腺癌干细胞中 GSDME 蛋白以及相应细胞因子受体的表达水平，均显著高于已分化的胰腺癌细胞。这使得联合使用的三种细胞因子能偏好性地杀伤恶性程度更高的肿瘤细胞，体现出该策略在精准治疗上的巧妙设计。尽管 IFN-γ 、 IFN-β 和 TGF-β 是体内常见且存在相互拮抗的细胞因子，但它们的联合应用却产生了协同抗肿瘤效应，在胰腺癌治疗中展现出令人瞩目的潜力。这再次印证：面对复杂难题，往往存在一种简洁而高效的解决路径。

基础医学研究所黄波教授、吕家迪副研究员为论文通讯作者，课题组助理研究员周雅博、博士后王殿恒、直博生王淑婧为论文共同第一作者 。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41423-026-01390-2

制版人：十一

参考文献

[1] Zhang, Z., Zhang, Y., Xia, S. et al. Gasdermin E suppresses tumour growth by activating anti- tumour immunity.Nature579, 415–420 (2020).

[2] Fontana P, Du G, Zhang Y, Wu H. et al. Small-molecule GSDMD agonism in tumors stimulates antitumor immunity without toxicity.Cell.2024 Oct 31;187(22):6165-6181.e22.

[3] Lv J, Liu Y, Huang B, et al. Gasdermin E mediates resistance of pancreatic adenocarcinoma to enzymatic digestion through a YBX1-mucin pathway.Nat Cell Biol.2022 Mar;24(3):364-372.

[4] Lu, G. et al. Predicting therapeutic antibody delivery into human head and neck cancers.Clin. Cancer Res.26, 2582–2594 .

[5] Zong Y, Lin Y, Wei T, Cheng Q. Lipid Nanoparticle (LNP) Enables mRNA Delivery for Cancer Therapy.Adv Mater.2023 Dec;35(51 ):e 2303261.

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