四川大学最新Nature Cancer论文：靶向抑制FBXL2，提高T-DXd抗癌效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd），是一款HER2靶向的抗体偶联药物（ADC），其彻底改变了 HER2 阳性实体瘤的治疗方式。

然而，肿瘤内异质性的 HER2 表达，尤其是 HER2 阴性（HER2-IHC 0）细胞的高密度，限制了其临床疗效。

2026 年 1 月 29 日，四川大学牛孟孟、肖智雄、米鹏、曹洋等在 Nature 子刊Nature Cancer上发表了题为：Targeted inhibition of FBXL2 confers susceptibility of HER2-negative breast cancer to trastuzumab deruxtecan 的研究论文。

该研究发现，抑制FBXL2蛋白，可提高 HER2 阴性（HER2-IHC 0）的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞质膜上HER2的表达水平，从而使其对德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗敏感。因此，靶向抑制 FBXL2 与 T-DXd 联合使用，可能是治疗 HER2-IHC 0 实体瘤的一种可行的治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队发现，特异性抑制FBXL2蛋白，可提高 HER2 阴性（HER2-IHC 0）的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞质膜上 HER2 的表达水平，从而使其对 T-DXd 治疗敏感。

从机制上来说，FBXL2 促进了 HER2 在 K747 位点的多聚泛素化以及蛋白酶体降解。值得注意的是，小分子 GGTi-2418 和酮康唑通过阻止 FBXL2 膜定位，能有效提高 HER2 的表达。

在上述发现的基础上，研究团队进一步通过脂质纳米颗粒（LNP）封装 GGTi-2418 和酮康唑，使它们在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤中富集。结果显示，在 HER2-IHC 0 三阴性乳腺癌异种移植小鼠模型中，GGTi-2418@LNP 或酮康唑@LNP 与 T-DXd 联合使用，可诱导出显著且持久的肿瘤消退。

这项研究表明，靶向抑制 FBXL2 与 T-DXd 联合使用，可能是治疗 HER2-IHC 0 实体瘤的一种可行的治疗策略。

值得一提的是，Nature Cancer期刊同期发表了题为：Preventing HER2 degradation improves efficacy of trastuzumab deruxtecan 的 News & Views 文章。文章指出，提高乳腺癌中 HER2 表达水平的方法可能会扩大适合使用德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗的患者群体。牛孟孟等人的这项新研究发现，FBXL2 调控 HER2 的降解，抑制 FBXL2，可使 HER2 阴性乳腺癌细胞对 T-DXd 敏感，从而诱导出显著且持久的肿瘤消退。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-01112-z