制药用水与生产环境中的不可接受微生物防控，BCC罗尔斯顿菌去除

摘要：在药品生产领域，制药用水的质量直接关系到药品的安全性、有效性和质量稳定性。药典对制药用水有着严格的标准和规范，旨在确保其符合药品生产的高要求。然而，在实际生产过程微生物控制中，洋葱伯克霍尔德菌、皮氏罗尔斯顿菌等不可接受微生物的污染问题时有发生，给药品质量带来严重威胁。这些微生物不仅可能存在于水系统中，环境与设备表面也是其传播的重要途径。当生产环境与质量控制体系存在缺陷时，这些微生物极易通过生产用水、污染原料、设备，环境等进入成品，比如注射剂、镇定剂等对微生物控制要求极高的药品，一旦被污染，后果不堪设想。

本文将深入分析这些问题，探讨有效的防控措施，提升药品生产质量与安全水平。奥克泰士提供专业除生物膜消毒剂，水系统去除罗尔斯顿菌，洋葱伯克霍尔德菌专项控制方案和技术服务。

关键词：25版药典制药用水、不可接受微生物、纯化水系统清洗消毒方案、去除洋葱伯克霍尔德菌，生物膜，皮氏罗尔斯顿菌；微生物污染、生产环境设备、质量体系控制、肺炎克雷伯菌、奥克泰士专业方案，需氧菌总数控制、GMP车间，设备消毒灭菌。

一、国际召回事件回顾：源头指向注射剂生产企业：

（一）注射剂生产企业的召回事件

25年5月国际召回事件，源头直指注射剂生产企业。该企业生产的注射剂产品被检测出含有罗尔斯通氏菌等不可接受微生物，导致大量产品被召回。经调查发现，罗尔斯通氏菌可能通过纯化水系统、原料污染或环境侵入进入成品。这一事件为注射剂生产企业敲响警钟，凸显生产过程中微生物控制的重要性。

（二）罗尔斯通氏菌和肺炎克雷伯菌双重污染事件

25年10月国际重大污染事件中，药品同时受到罗尔斯通氏菌和肺炎克雷伯菌的双重污染。肺炎克雷伯菌是一种常见的条件致病菌，对多种抗生素天然耐药，一旦感染，治疗难度极大。此次污染事件不仅对患者的健康造成了严重威胁，也使涉事企业遭受了巨大的经济损失和声誉损害。核心原因发现，该企业生产环境与质量控制体系存在严重缺陷，导致不可接受微生物得以侵入产品。

（三）核心原因剖析

综合这些国际重大污染事件，核心原因在于涉事药企未严格遵循良好的生产规范（GMP）。例如，某药企未获得 GMP 认证，其生产环境与质量控制体系存在诸多漏洞。生产车间环境不洁净、设备表面存在微生物污染、原料质量把控不严等问题，使得洋葱伯克霍尔德菌、罗尔斯通氏菌等不可接受微生物通过污染的原料或生产用水进入成品，最终引发了严重的污染事件。

二、制药生产过程微生物控制：不可接受微生物的生长特性及传播风险分析

（一）洋葱伯克霍尔德菌

洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia）是一种广泛存在于自然界中的革兰氏阴性杆菌，属于伯克霍尔德菌属。该菌最初是从洋葱中分离出来而得名，后来发现它也广泛存在于土壤、水、植物根系等环境中。

Bcc具有较强的适应能力，能够在较宽的温度和 pH 范围内生长。在药品生产环境中，洋葱伯克霍尔德菌可通过水系统、原料、设备等途径传播。一旦进入制药用水系统或药品生产环节，它可能定殖在管道、储罐等设备表面，形成生物膜，难以彻底清除。此外，洋葱伯克霍尔德菌对巴氏消毒或某些消毒剂具有一定的抵抗力，增加去除和防控的难度。

（二）皮氏罗尔斯顿菌

皮氏罗尔斯顿菌（Ralstonia pickettii），又称罗尔斯通氏菌，是一种非发酵革兰氏阴性杆菌，属于罗尔斯顿菌属。该菌广泛存在于自然界中，如土壤、水、植物等环境中，也可存在于医院环境中，是一种常见的医院感染病原菌。皮氏罗尔斯顿菌可引起多种感染，包括肺部感染、血流感染、伤口感染、尿路感染等，尤其对于免疫功能低下的患者和住院患者，感染风险较高。

皮氏罗尔斯顿菌同样属于革兰氏阴性菌，常见于水和土壤环境中。它具有较强的生物膜形成能力，能够在设备表面迅速定殖并形成稳定的生物膜结构。生物膜为皮氏罗尔斯顿菌提供了保护屏障，使其能够抵抗外界环境的压力和消毒剂的作用。在药品生产过程中，皮氏罗尔斯顿菌可通过生产用水、原料或环境设备侵入产品，对药品质量造成严重影响。

（三）肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌是一种重要的条件致病菌，主要存在于人体呼吸道和肠道中。在药品生产环境中，它可能通过人员、空气等途径传播。肺炎克雷伯菌具有多种毒力因子，能够引起严重的感染性疾病。而且，该菌对多种抗生素天然耐药，一旦感染患者，治疗难度极大。在药品生产过程中，如果微生物控制失效，肺炎克雷伯菌可能通过生产用水或环境侵入产品，给患者健康带来潜在风险。

（四）传播风险总结

如果药品生产环境与质量控制体系存在严重缺陷，罗尔斯通氏菌通过污染的原料或生产用水进入成品。药品生产过程中微生物控制失效，罗尔斯通氏菌通过生产用水或环境侵入产品也是高风险，

这些不可接受微生物在药品生产过程中的传播风险主要体现在以下几个方面：

一是通过制药用水系统传播，微生物在水体中处于浮游状态或形成生物膜，污染生产用水，进而影响药品质量；

二是通过环境和设备表面传播，微生物定殖在车间地面、墙壁、设备表面等，通过人员、物料等途径扩散，污染药品生产环节；

三是通过原料污染传播，如果原料本身携带不可接受微生物，在生产过程中未得到有效控制，将直接导致产品污染。

三、药品生产过程中不可接受微生物的传播途径分析

3.1 水系统传播（高风险传播源）

水系统是不可接受微生物传播的重要途径之一。制药用水系统包括水源、水处理设备制备单元、储存和分配系统等多个环节。如果水处理工艺不完善或设备运行不正常，不能有效去除微生物，微生物就会在水中存活并繁殖。

形成生物膜的微生物：以革兰氏阴性菌为主，洋葱伯克霍尔德菌，皮氏罗尔斯顿菌等。在储存和分配过程中，管道设计不合理、存在死角或管道内壁不光滑，容易形成生物膜。生物膜是微生物在管道表面附着生长形成的一种复杂生态系统，它可以保护微生物免受水流冲刷和消毒剂的杀灭作用。生物膜中的微生物会不断释放到水中，导致制药用水微生物超标。例如，制药企业的纯化水系统管道存在死角，长期运行后形成生物膜，检测发现水中含有皮氏罗尔斯顿菌，污染生产的注射剂产品。

3.2 生产环境传播

生产环境也是不可接受微生物传播的重要场所。药品生产车间空气中存在着一定数量的微生物，这些微生物来源于人员、设备、物料以及外界环境等。如果车间的空气净化系统不完善，不能有效过滤和去除微生物，微生物就会沉降在设备表面、操作台面、地面等地方。生产人员在操作过程中，如果不严格遵守卫生规范，如未及时洗手、穿戴不洁净的工作服、在车间内随意走动等，会将微生物带到设备和环境中。

此外，车间的温度、湿度等环境条件也会影响微生物的生长和繁殖。如果车间温度和湿度适宜，微生物会迅速生长，增加污染的风险。例如，在夏季高温高湿季节，如果车间的通风和空调系统运行不正常，容易导致微生物滋生，污染药品生产过程。

3.3 设备传播

生产设备是与药品直接接触的重要工具，如果设备表面存在微生物污染，很容易将微生物转移到药品中。设备在生产过程中会残留各种物料和微生物，如果不及时进行彻底清洗和灭菌，微生物会在设备表面生长繁殖。例如，注射剂生产中的灌装设备，如果灌装针头、管道等部位清洗不彻底，残留的微生物会在下一次灌装过程中污染药液。

3.4 原料传播

原料是药品生产的基础，如果原料本身被微生物污染，就会将微生物带入药品生产过程。若原料（如活性成分、辅料）未进行微生物限度检查，或储存条件不当（如湿度过高），可能携带罗尔斯通氏菌进入生产流程。中药口服液制剂，化学原料在生产过程中如果生产工艺控制不严格，也可能混入微生物。

原料供应商的质量管理水平也会影响原料的微生物质量。如果供应商的质量保证体系不完善，不能有效控制原料生产过程中的微生物污染，提供的原料就可能存在微生物超标的问题。因此，药品生产企业应加强对原料供应商的审计和管理，确保原料的质量符合要求。

3.5 药品生产过程中微生物控制失效导致罗尔斯通氏菌侵入产品（特别提示）

在药品生产过程中，如果微生物控制措施失效，罗尔斯通氏菌等不可接受微生物就有可能通过生产用水或环境侵入产品。例如，在注射剂生产过程中，如果水系统的消毒不彻底，罗尔斯通氏菌可能在水中存活并繁殖。在灌装过程中，如果环境空气中的微生物控制不好，罗尔斯通氏菌也可能沉降到药液中。此外，如果设备的清洗和灭菌不彻底，残留的罗尔斯通氏菌也会污染产品。

罗尔斯通氏菌具有较强的生存能力和耐药性，一旦进入药品中，很难通过常规的灭菌方法将其完全杀灭。而且该菌对多种抗生素天然耐药，如果患者使用了被罗尔斯通氏菌污染的注射剂，感染后治疗难度极大，会给患者的健康带来严重威胁。

四、制药用水系统污染关键因素——生物膜分析

（一）水系统微生物的存在形式

1. 浮游状态：微生物在水体中以单个或群体的形式自由漂浮，属于水体污染。这种状态的微生物相对容易被消毒剂杀灭，但如果水体中存在适宜的营养物质和生长环境，微生物会迅速繁殖，增加污染风险。
2. 生物膜：微生物在设备和材料表面定殖，分泌胞外多聚物（EPS），形成生物膜，属于表面污染。生物膜是微生物的“保护伞”，能够抵抗外界环境的压力和消毒剂的作用。在生物膜内部，微生物处于一种相对稳定的环境中，代谢活动旺盛，且能够相互传递营养物质和遗传物质，增强了其对不利环境的适应能力。
3. 形态转换：浮游微生物和生物膜之间存在动态的形态转换。当环境条件适宜时，浮游微生物会附着在设备表面，形成生物膜；而当生物膜受到外界干扰或营养物质缺乏时，部分微生物会从生物膜中脱落，重新进入浮游状态。因此，浮游微生物（需氧菌总数、不可接受微生物检测）是外在结果表现，而生物膜是纯化水系统微生物污染的内在根本原因。

（二）生物膜的形成过程

生物膜的形成是一个复杂的过程，主要包括以下几个阶段：

1. 可逆附着阶段：微生物通过物理作用暂时附着在设备表面。这个阶段的附着是可逆的，微生物容易从表面脱落。
2. 不可逆附着阶段：微生物分泌黏附物质，如多糖、蛋白质等，加强与设备表面的结合，形成不可逆附着。此时，微生物开始在表面定殖，并逐渐形成微菌落。
3. 成熟阶：微菌落不断生长繁殖，相互融合，形成复杂的生物膜结构。生物膜内部存在通道和空隙，用于物质交换和气体流通。同时，生物膜中的微生物会分泌各种酶和代谢产物，改变周围环境的化学性质，为自身的生长提供有利条件。
4. 分散阶段：当生物膜内部的微生物数量过多或营养物质缺乏时，部分微生物会从生物膜中脱落，形成新的浮游微生物，开始新的生物膜形成循环。

（三）生物膜对制药用水系统的危害

1. 持续污染水源：生物膜中的微生物会不断向水体中释放子代微生物和代谢产物，导致制药用水持续受到污染。即使对水体进行定期消毒，也难以彻底清除生物膜中的微生物，污染问题会反复出现。
2. 影响设备性能：生物膜会在设备表面形成一层厚厚的附着物，影响设备的传热、传质效率，增加设备的运行阻力，降低设备的使用寿命。
3. 增加消毒难度：生物膜对热杀菌、化学消毒剂具有强大的抵抗力，能够阻止消毒剂渗透到生物膜内部，杀灭其中的微生物。因此，常规的消毒方法往往难以有效清除生物膜，需要采用更高浓度的消毒剂或更长时间的消毒处理，这不仅增加生产成本，还可能对设备和环境造成损害。

五、奥克泰士：车间环境及水系统专项微生物、生物膜及不可接受微生物解决方案

5.1 奥克泰士产品介绍

奥克泰士来自德国的高品质、高效广谱的杀孢子剂和除生物膜消毒剂。具有以下特点：

• 高效广谱灭菌
• ：能杀灭霉菌、霉菌孢子、革兰氏阴性菌等多种微生物。
• 去除生物膜
• ：能有效去除水系统中的生物膜，防止微生物滋生。
• 持久稳定
• ：效力不受温度、光照、PH值等外部因素影响，确保消毒成功。
• 食品级生态型
• ：无色无味，没有毒性和诱变效应，对环境友好。
• 对材料无腐蚀
• ：对不锈钢等材料基本无腐蚀，极大程度上保障设备和材料寿命。

5.2 奥克泰士在GMP车间微生物控制中的应用

• 空气消毒
• ：使用奥克泰士对洁净区内的空气进行定期消毒灭菌，降低微生物浓度。
• 环境表面消毒
• ：对洁净区内的环境表面如墙壁、地面、设备等进行定期消毒，防止微生物滋生。
• 水系统消毒
• ：对水系统进行定期清洗消毒，去除生物膜和需氧菌总数控制，不可接受微生物污染。
• 应急处理
• ：针对高抗性微生物污染建立应急预案，使用奥克泰士进行快速有效的处理。

5.3 奥克泰士的核心优势（技术方案和咨询服务）

• 丰富的微生物治理实践经验
• ：拥有专业的工程师团队和丰富的处理经验，能为客户提供针对性的解决方案。
• 全面的微生物检测验证资料支持
• ：提供全面的微生物检测验证资料，符合药典标准。
• 一站式服务
• ：作为GMP车间霉菌芽孢高抗微生物、纯化水微生物（生物膜）、不可接受微生物控制和预防的应用服务商和技术方案提供商，为客户提供一站式服务。

总结与展望：2025年的两起重大污染事件为全球制药行业敲响警钟：“不可接受微生物”已不再仅仅是水系统的问题，而是涉及整个生产环境的系统性风险。罗尔斯通氏菌、洋葱伯克霍尔德菌等微生物凭借其强大的环境适应能力、生物膜形成能力和抗生素耐药性，正以前所未有的方式挑战制药企业的质量控制体系。

面对这一挑战，转变观念：

从“微生物检测”转向“微生物控制”——不仅仅满足于检测标准的符合，而要建立全面的微生物控制体系。

从“水系统管理”转向“全环境管理”——认识到微生物可能存在于生产环境的每一个角落。

从“常规消毒”转向“生物膜防控”——理解并解决生物膜这一根本污染源。

从“合规驱动”转向“风险驱动”——基于风险评估建立针对性的控制措施。