上海交通大学合作最新PNAS：一滴血，三分钟，精准诊断胸腺肿瘤

胸腺上皮性肿瘤（TETs）是一种罕见但具有重要临床意义的恶性肿瘤，由于其临床表现隐匿且缺乏无创的风险分层工具，面临诊断挑战，导致系统性过度治疗及高危亚型患者预后不良。

2026年1月30日，上海交通大学黄琳，钱昆，Wei Chen和中山大学姚向东共同通讯在PNAS在线发表题为“Fe metal–organic framework–derived heterojunction for metabolic diagnosis of thymic epithelial tumor”的研究论文。该研究开发了一种Fe3O4@Fe金属-有机框架异质结增强的激光解吸电离质谱（LDI MS）平台，用于高效分析血清代谢指纹（SMFs）。

该纳米材料通过梯度热解工程化制备，其两个组分协同增强了紫外吸收与光热转换性能，并促进了电荷分离，从而将检测灵敏度提升了1000倍，使得仅需1 μL血清即可直接获取SMFs。结合机器学习算法，该平台展现出稳健的诊断性能：在区分TETs与良性对照时，曲线下面积（AUC）达到0.960；在进行分层风险评估时，AUC为0.856，其性能优于现有临床流程。此项工作不仅推进了LDI MS的材料设计，更为实现快速、大规模筛查建立了一个具有临床转化潜力的框架，通过代谢驱动的分层策略弥补了TET诊疗中的关键不足。

胸腺上皮性肿瘤（TETs）包括胸腺瘤与胸腺癌，是前纵隔最常见的肿瘤类型，具有复杂的病理学表型特征。低风险（LR）TETs通常预后良好，其5年生存率可达78%；而高风险（HR）TETs则因易发生淋巴结转移及远处播散，预后较差（5年生存率仅约40%）。目前临床诊疗主要依赖计算机断层扫描（CT）等影像学手段进行初筛，但其特异性有限，需通过费时费力的多维度评估以鉴别胸腺占位性病变。此外，组织病理学活检虽为诊断金标准，却面临诸多实际限制，包括患者对侵入性采样的抗拒，以及TETs与非肿瘤性淋巴细胞之间存在的组织形态学模糊性。耗时的检测方法与较低的特异性常导致低风险TETs的过度治疗。尽管这些肿瘤仅局限局部生长，可能仅需辅助治疗，但部分患者仍接受了不必要的手术干预，这带来了显著的医疗负担。

代谢物作为生物通路的终末小分子产物，能够实时反映动态生理状态。在TETs中，异常增殖的胸腺细胞表现出肿瘤固有的内分泌活性，可破坏全身代谢稳态，并引发如重症肌无力等副肿瘤综合征。这种肿瘤驱动的代谢重编程使得代谢谱分析成为一种极具前景的工具，既能用于精准诊断，亦有助于机制探索。基质辅助激光解吸/电离质谱（MALDI MS）已成为一种有潜力的组学平台，具有样品前处理简单、分析快速、高通量的优点。然而，由于小分子检测面临挑战，其应用此前主要局限于蛋白质组学领域。传统的有机基质，如α-氰基-4-羟基肉桂酸（CHCA）和2,5-二羟基苯甲酸（DHB），在低分子量范围（100至1000 Da）存在严重的背景干扰，这是制约代谢物分析的关键瓶颈。

胸腺上皮肿瘤（TETs）患者代谢诊断工作流程示意图（图片源自PNAS）

纳米级基质材料的最新进展通过设计材料界面应对了这些局限。例如，二维金属有机框架纳米片（2D MOF NSs）在激光烧蚀下不易发生自身分解，从而减少了背景干扰峰的生成。此外，MOFs中芳香酸配体的羧基可通过介导质子转移，进一步提高阳离子加合效率。然而，原始MOFs在LDI过程中仍面临快速电子-空穴复合及能量耗散欠佳的实际限制。当前策略主要旨在通过外源性亲金属官能团修饰或传统热激发方法构建贵金属/金属氧化物异质结构，以建立协同的主客体界面。但这些方法或因步骤繁琐，或因界面耦合较弱而受限，阻碍了具有精确界面调控的稳健异质结结构的高效设计。一种极具前景的方法涉及对MOFs进行可控的部分热解，以构建界面异质结与缺陷，此方法可增强光生载流子分离，并可能显著提升LDI性能，从而服务于精准医疗应用。

本研究开发了一种梯度热解方案（350至500°C），用以构建源自铁基MOF纳米片（记为Fe-MOF）的异质结。这些异质结构整合了具有高光热转换效率的磁铁矿纳米颗粒（Fe3O4 NPs），从而提升了界面电离性能。优化后的Fe3O4@Fe-MOF异质结在代谢物检测中实现了最高1000倍的信号放大，能够以极低的样本消耗量（1 μL）直接获取血清代谢指纹（SMFs）。通过对SMF模式进行机器学习，作者构建了一个稳健的诊断平台，用于区分TETs与良性对照（BC），其曲线下面积（AUC）达到0.960。进一步地，作者鉴定出一组包含12种代谢物的组合，可用于分级风险分层，其AUC为0.856。本工作不仅推进了面向LDI MS的先进材料的理性设计，也为临床代谢组学建立了一个服务于精准肿瘤学的变革性平台。

https://doi.org/10.1073/pnas.2522028123