多特异性分子是如何变革传统药物治疗范式的？

生物制药行业诞生后的前100年，主要聚焦单特异性药物的研发。不过，从5年前开始，多特异性药物的研发正迎来一波变革性创新浪潮。在美国FDA迄今批准的70种多特异性药物中，超过半数（36种）是2020年以来获批的，可见势头之猛。

什么是多特异性药物呢？多特异性药物是经定向设计、结构明确的分子，其包含不同功能单元，可特异性结合或作用于两个及以上实体（如蛋白质结构域、脂质或核酸）。多特异性药物作用于靶点的方式分为两类：1）序贯作用，如ADC；2）同时作用，如T细胞衔接器。

尽管单分子作用于两个及以上实体看似平淡无奇，但这种设计对实现的药理效应而言具有彻底的变革性。作用于一个实体与作用于两个及以上实体的差异并非单纯的数量级区别，而是质的不同。双特异性药物并非比单特异性药物“好一倍”，而是一种全新的药物类型，能够实现单特异性药物无法企及的出色效果。例如，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）可通过将靶蛋白与泛素连接酶连接，触发靶蛋白降解——这是传统单特异性药物无法实现的。

生物学系统极为复杂，试图用合成分子调控生物机制以改善人类健康的研究者们面临着诸多挑战。经过数十亿年的进化，生物回路已具备多重特性：能对环境中的相关刺激作出快速、瞬时的响应；响应极具稳健性，可过滤无关信号的“噪音”；且仅依靠数量少得惊人的基因产物便实现了高效运作。此外，为确保所有生理过程在正确的时间、地点以精准的强度和持续时间发生，进化还筛选出了精密的调控机制，以控制执行各项功能的分子（主要是蛋白质）。

生物系统的这些特征——瞬时性、稳健性、高效性——给药物研发者带来了挑战，而多特异性技术可针对性解决这些问题，如下图所示。比如，可利用内源性机制延长分子半衰期，开发“稳定型”多特异性药物，应对快速清除。“多活性型”多特异性药物可作用于生物回路中的两个及以上节点，应对机体功能冗余。“锚定型”多特异性药物通过再定向，使药物在靶部位定点聚集，规避毒性。此外，生物学给药物研发带来的最后一项挑战是：许多维持疾病状态的蛋白质无法通过现有分子工具调控其功能。但我们可通过构建“介导型”多特异性药物，将靶蛋白（或细胞）与内源性效应分子连接，从而利用进化形成的天然机制来调控蛋白质和细胞功能。

本文将分别列举上述四类主要多特异性药物的实例，重点关注经前瞻性设计、且已通过FDA批准验证的多特异性分子。随后，将探讨一个新兴趋势：融合上述两类及以上特征的多特异性药物，例如兼具“多活性型”与“锚定型”特征的分子。最后，将总结充分发挥多特异性技术潜力所必须克服的若干挑战。

稳定型多特异性药物：攻克分子固有不稳定性难题

生物学固有不稳定性与药物研发的矛盾

调节生物过程的分子（如肽类激素、细胞因子等诱导型信号蛋白）往往不太稳定，这种特性使生物体能更快速地响应环境变化。对生物学而言，不稳定性可能是最优状态，但对治疗药物来说却通常不太能接受。此外，一些蛋白质片段的稳定性也低于其完整形式。在这类情况下，要使分子成为可行的治疗候选药物，延长其半衰期至关重要。

除受体介导的内吞作用等特定过程外，治疗性蛋白质从血液中清除的主要非特异性机制包括两种：一是肾脏的肾小球滤过（蛋白质分子越大，滤过速率越慢）；二是液相胞饮作用，随后蛋白质在溶酶体中降解。

基于Fc结构域的半衰期延长策略

非抗体类生物药物研发的一项关键突破，是发现将治疗性蛋白质与IgG的Fc结构域融合，可对抗非特异性清除。Fc结构域通过在酸性内体中与新生儿Fc受体（FcRn）结合，使IgG分子获得约21天的长半衰期。这一结合使IgG得以逃避溶酶体的递送与降解，形成非共价结合的IgG・FcRn复合物循环至质膜；在中性pH环境下，IgG与FcRn解离，随后要么返回血液循环，要么经跨细胞转运穿过细胞屏障以促进生物分布。

除了拯救通过胞饮作用进入内皮细胞和上皮细胞的IgG分子外，二聚化的Fc结构域还能通过增加分子质量减少肾小球滤过，并借助FcRn依赖性机制回收进入肾近端小管的分子。

Fc融合的多重优势与临床应用

通过基因融合，Fc的稳定作用可赋予蛋白质同时结合FcRn和治疗靶点，具备了多特异性。这种半衰期延长机制在生物药物研发中已得到广泛应用。

以肿瘤坏死因子受体胞外结构域（TNFR ECD）为例，其与Fc融合后体内半衰期延长；二聚化的TNFR ECD–Fc嵌合体与细胞的结合亲和力高于单体TNFR ECD，且由于亲和力增强，其阻断TNF信号的效力最高可提升1000倍。此外，TNFR ECD–Fc的表达水平更高，且可通过蛋白A亲和层析轻松纯化。甚至有证据表明，Fc能保护融合蛋白免于被抗原加工及MHC分子递呈，从而降低其免疫原性。

这些有利特性使TNFR ECD-Fc嵌合体依那西普成为首个经前瞻性设计并获FDA批准的多特异性药物。此后，另有16种获FDA批准的治疗药物利用了与Fc连接带来的优势。

基于白蛋白的半衰期延长策略

另一种广泛应用的半衰期延长机制是利用白蛋白的特性。与IgG类似，白蛋白通过在低pH条件下与FcRn结合，从内体循环至细胞外空间，因此与白蛋白融合的蛋白质半衰期也会延长。白蛋白和Fc在FcRn上拥有不同的结合位点，不会竞争FcRn介导的循环通路。

除FcRn外，其他蛋白质也参与调控白蛋白的生物分布和长半衰期：Gp60和CD36分别介导白蛋白跨肺泡和皮肤血管内皮屏障的转运；SPARC可增强肿瘤细胞对白蛋白的摄取；而排泄到肾脏的白蛋白则通过立方蛋白・巨球蛋白异二聚体从肾近端小管重吸收。

白蛋白相关药物的研发策略与实例

小分子药物与白蛋白的天然结合特性早已为人所知，且被用于延长药物半衰期。因此，利用白蛋白优良药代动力学特性的策略不断涌现，包括：白蛋白纳米粒非共价包载、白蛋白融合蛋白构建、白蛋白配体偶联。

后一种策略的典型实例是，Lotte Bjerre Knudsen因参与研发糖尿病与减重药物利拉鲁肽获拉斯克临床研究奖。利拉鲁肽由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的修饰形式与白蛋白结合脂质偶联而成。GLP-1的半衰期不足2分钟，而利拉鲁肽的半衰期约为14小时。这一实例印证了“量变引发质变”：GLP-1衍生物要实现显著减重效果，需在血液中持续存在足够长时间以全天抑制食物摄入。早期GLP-1药物半衰期过短，无法对体重产生实质影响，而利拉鲁肽是首个适用于每日一次给药的GLP-1类药物。上表还列出了其他经FDA批准、通过直接白蛋白融合或偶联高亲和力白蛋白配体开发的药物。

稳定型多特异性药物的挑战与展望

稳定型多特异性药物开发面临最棘手的问题之一是，小鼠无法准确再现稳定化嵌合分子在人体内的药代动力学特征——这一挑战可通过使用FcRn转基因小鼠品系解决。

除Fc和白蛋白外，研究人员还探索了多种延长半衰期的融合或偶联技术，如聚乙二醇化（PEGylation）、XTEN技术、弹性蛋白样多肽以及PAS聚合物等。但这些技术大多仅针对肾脏清除途径，且不涉及明确的大分子相互作用，因此不符合本文中多特异性药物的定义。

展望未来，Fc结构域仍可能是稳定型多特异性生物制剂的主要融合伙伴，原因在于其优良的物理和药剂学性质、在多种融合场景下的功能适应性，以及其效应功能具有可利用和可调控的潜力。对于合成药物的偶联而言，高亲和力结合白蛋白的脂肪酸因其低分子质量，以及在胰岛素和GLP-1药物中得到的充分临床验证，具有很强的应用吸引力。

生物冗余性与多靶点药物的必要性

生物系统中普遍存在冗余性，即多个信号通路可以互相补偿，维持某一生物学功能。这种冗余主要来源于：1）基因冗余。脊椎动物在进化过程中经历了两轮基因组复制，导致每个基因最多可能有四个拷贝。许多拷贝虽已丢失，但仍有部分保留，形成旁系同源基因（paralogues）。比如IL-17A和IL-17F，两者相似度为56%。第一代抗体（如ixekizumab、secukinumab）只抑制IL-17A；第二代抗体bimekizumab同时抑制IL-17A和IL-17F，临床疗效更强。2）机制冗余。不同机制可殊途同归，达成同一生物学结果。比如酵母中抑制DNA复制的三种机制：抑制S期周期蛋白基因转录；通过APC/C泛素化降解周期蛋白；Sic1蛋白抑制S-Cdk复合物。只有同时阻断这三条通路，才能有效启动DNA复制。

为克服冗余性，可设计同时作用于两个或多个靶点的药物，即“多活性药物（Multi-active drugs）”。这类药物可以同时阻断多条通路，提高疗效，且简化药物开发流程，无需分别开展单药和联合用药的I期试验。监管与推广更简便，一个药物即可实现联合治疗效果。但也存在一些问题，比如多特异分子靶点比例固定，但不同靶点的表达量、清除速率、组织分布可能不同，不同靶点间可能互相影响，如一个结构域影响另一个的活性，难以预测药物行为，尤其在复杂生理环境中。

以Faricimab为例，这是一款双特异性抗体，两个臂分别结合VEGF-A和Ang2，同时阻断两种促血管生成因子。临床用于湿性年龄相关性黄斑变性（wetAMD）、糖尿病性黄斑水肿。Faricimab展现出比单一抗体更强的抗新生血管作用。VEGF-A和Ang2都是可溶性蛋白，表达水平相近，适合做成双特异药物。下图展示了Faricimab的作用原理。

这类药物的开发依据主要包括：生物系统冗余性使得单靶点药物疗效有限；多活性多靶点药物可同时阻断多条通路，克服冗余。当然，生物冗余靶点虽具开发优势，但也面临靶点匹配、药物行为预测等挑战。

锚定型多特异性药物：提升治疗指数的精准策略

“on-target/off-tissue”毒性与治疗指数的困境

临床中常见的现象是：即便药物对靶点蛋白具有理想的特异性，仍可能因在非病灶组织中调控靶点而产生不良副作用，即on-target/off-tissue毒性。癌症治疗药物中此类案例尤为典型——许多抗癌药以细胞增殖必需因子为靶点，例如紫杉醇靶向构成有丝分裂纺锤体的αβ微管蛋白聚合物，但人体内所有增殖细胞均需功能正常的有丝分裂纺锤体才能分裂。因此，尽管紫杉醇抗癌效果显著，中性粒细胞减少症却成为其常见不良反应之一。

On-target/off-tissue毒性在不同药物类型和治疗领域均普遍存在，根源在于生物进化的“经济性”——自然界倾向于“复用”基因产物，相同的分子会在不同细胞、不同时期承担相似或迥异的功能。例如，晶状体结构蛋白αβ-晶状体蛋白在肌肉中可充当分子伴侣。这种功能复用导致即便高靶点特异性的药物，也常因on-target/off-tissue毒性降低治疗指数，进而限制临床应用价值。

锚定型多特异性药物的设计原理与分类

多特异性技术为解决“on-target/off-tissue”问题提供了极具吸引力的方案：多特异性药物的一个结构域可作为介导生物效应的“弹头”（warhead），另一个独立结构域则充当“分子邮政编码（molecular mail code）”，将生物效应限定在特定部位。为便于表述，这类药物被定义为“锚定型药物”（tetherbody drugs）。

从作用机制看，锚定型药物属于“诱导邻近”型多特异性药物，核心是诱导药物在预期靶点附近富集。这一概念直观且实用，早在早期经前瞻性设计的多特异性药物——IL-2融合蛋白地尼白介素毒素（denileukin diftitox）中便已应用；在本文讨论的四类FDA获批多特异性药物中，锚定型药物的数量也最为庞大，如下表所示。

目前已上市的锚定型药物主要分为两类：

毒素-靶向分子偶联型：毒素成分可以是小分子、白喉毒素类似物（diftitox）等生物毒素或放射性同位素；靶向分子通常是针对限制性表达的细胞表面蛋白的抗体，或组织特异性受体的配体，如下图所示。

RNA干扰效应子-GalNAc偶联型：将RNA干扰（RNAi）效应子与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，通过GalNAc与肝脏特异性去唾液酸糖蛋白受体（ASGR1）结合，实现肝细胞的选择性摄取。

锚定型药物的研发挑战与优化方向

尽管锚定型药物的设计理念简洁，但实际研发难度颇大。以获批数量最多的ADC为例，其优化需攻克多重难题：药物-抗体比例（DAR）的精准控制、连接子的血清稳定性、释放后药物的效价、膜通透性及药代动力学特性等。

对这些参数的多维度优化，推动了HER2靶向ADC曲妥珠单抗-deruxtecan的研发——该药物是目前商业前景最广阔的ADC。展望未来，ADC的优化将持续深化，且类型会大幅拓展，尤其在“弹头”设计和适应症拓展方面潜力巨大：

弹头创新：从单一细胞毒性弹头向“多弹头”、PROTAC等“降解剂”分子、STING/TLR7/8/9激动剂等免疫刺激剂演进。

靶向策略升级：包括肿瘤微环境中选择性解蔽的“掩蔽抗体-药物偶联物”（probody-drug conjugates）、与靶点共价结合以解耦药代动力学和药效学的低分子量化合抗体模拟物，以及双特异性ADC。

双特异性ADC又可细分为识别两种不同蛋白的类型，以及结合同一蛋白两个不同表位的“双表位ADC”（biparatopic ADC）——后者可增强靶点聚集和内吞作用。通过调控对两种蛋白的亲和力，双特异性ADC可设计为OR gate以减少抗原丢失导致的耐药，或AND gate以增强对双阳性细胞的选择性。目前该领域仍处于发展初期，增长潜力巨大。

另一类主要的FDA获批锚定型药物是靶向RNAi制剂，目前其靶向策略局限于通过GalNAc结合ASGR1实现肝脏靶向，但针对其他组织的递送技术已成为研发热点。相关策略包括调控纳米颗粒的脂质组成、将RNA直接偶联至结合可快速内吞的细胞表面蛋白的抗体等。一旦任一非肝脏组织的递送难题得到解决，都有望催生数十亿美元规模的市场。

此外，还有多种锚定型策略处于探索阶段（尚未获FDA批准），例如通过偶联或融合配体，将细胞因子、趋化因子或其他肽类激素的作用限制在特定细胞类型，典型代表为抗体-细胞因子融合蛋白（免疫细胞因子）。

提升治疗指数的其他创新策略

除锚定型药物外，其他通过空间限制药物作用域以提升治疗指数的策略也在评估中，核心思路是使药物仅在病灶组织中激活。主要包括两类：

“掩蔽/笼蔽”型分子：药物在特定环境中才解蔽激活。例如，将低亲和力结合抗体的肽抗原通过含肿瘤细胞分泌蛋白酶切割位点的连接子与抗体直接融合；在肿瘤微环境中，连接子被蛋白酶切割，低亲和力肽解离扩散，抗体得以解蔽激活。

辅因子依赖性靶向分子：药物仅在空间限制性辅因子存在时才能结合靶点。该策略已用于实现对甲基转移酶PRMT5的肿瘤选择性抑制——PRMT5是MTAP基因缺失癌症的合成致死靶点，MTAP缺失会导致其底物甲基硫代腺苷（MTA）蓄积，而MTA是PRMT5的弱抑制剂，使MTAP缺陷细胞对PRMT5抑制更敏感。依赖MTA结合PRMT5的化合物，对MTAP缺陷癌细胞的杀伤效力比MTAP阳性癌细胞高74倍。

此类策略的延伸是“调控型诱导邻近靶向嵌合体”（RIPTACs）的研发：这类双功能分子将癌症特异性靶蛋白与细胞存活必需蛋白连接，通过复合物形成抑制必需蛋白功能，从而实现癌细胞的选择性死亡。

尽管这些策略尚未获FDA批准验证，但其设计理念极具吸引力。通过精巧的分子工程，未来有望开发出作用局限于特定部位或细胞类型的新型多特异性药物。

介导型多特异性药物：攻克“不可成药”难题的创新路径

介导型多特异性药物的核心机制与突破意义

自20世纪70年代以来，药物开发者的核心逻辑始终是：以靶分子为核心构建治疗假说，寻找能结合靶点并调控其活性的药物分子，通常为化合物或生物制剂，药物本身即是药理作用的直接介导者。

介导型多特异性药物（matchmaker multispecific drugs）彻底颠覆了这一传统模式：它们自身并不直接调控靶点活性，而是同时结合靶点与内源性效应分子，由效应分子发挥药理作用。在缺乏效应分子的情况下，介导型药物自身通常仅产生微弱作用或无作用。这一细微却关键的差异实现了两大突破：1）摆脱了“药物必须以调控活性的方式结合靶点”的限制；2）凭借此特性，得以调控那些原本极难成药的靶点。

从机制上看，介导型药物属于“诱导邻近”型多特异性药物，通过诱导两个或多个实体发生邻近作用，实现预期治疗效果。

“不可成药”靶点的挑战与生物调控启示

长期以来，药物开发者发现部分靶点几乎“不可成药”，转录因子便是典型代表。这类分子通过调控基因表达，成为细胞内最具影响力的蛋白质之一，其异常调控往往是疾病的根源。然而，尽管人类药物研发对此束手无策，细胞自身却能游刃有余地调控转录因子——由于其对细胞表型的巨大影响，转录因子几乎都受多重机制的精密调控，包括磷酸化、乙酰化、类泛素化（SUMOylation）、亚细胞定位（内质网、细胞质、核仁）、蛋白水解加工及降解等。

抗癌药物来那度胺的作用机制被追溯发现后，介导型药物的潜力得到了凸显：它通过将转录因子IKZF1和IKZF3与泛素连接酶CRL4CRBN连接，特异性介导这些转录因子的泛素化和降解。

这一发现印证了介导型药物非凡的调控能力与适应性，也推动了降解剂（degraders）和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的蓬勃发展，目前已有数十种此类药物进入临床试验阶段。

介导型药物的靶点与效应分子多样性

来那度胺的案例聚焦于细胞内蛋白质靶点与效应分子的结合，但介导型药物的应用范围远不止于此：1）靶点可为细胞，或细胞内外的任意大分子；2）效应分子可为蛋白质、细胞器，甚至细胞。

在FDA已批准的12种介导型药物中，除2种外均为T细胞衔接器——这类药物通过诱导T细胞与表达特定表面抗原的癌细胞对接，促使T细胞杀伤癌细胞。

过去几年，研究者探索的效应分子类型呈爆发式增长，包括泛素连接酶、去泛素化酶、蛋白酶体、内吞受体、核糖核酸酶（RNases）、自噬相关因子、蛋白激酶、蛋白磷酸酶、转录抑制因子及脯氨酸异构酶等。在细胞层面，自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞正被开发为T细胞的替代效应细胞。

多数情况下，研究者会利用效应分子的天然功能发挥作用。但也有例外：首个被记载的介导型药物环孢素和FK506，以及细胞特异性的RIPTACs，是通过空间位阻效应抑制靶点，与效应分子的天然生物学功能无直接关联。

介导型药物的研发挑战与未来展望

介导型药物的核心挑战在于其组合复杂性。仅考虑人类约20000个蛋白编码基因，理论上可形成近5亿种二元蛋白组合和超过1万亿种三元蛋白组合。即便对预先确定的二元组合，其复杂性也不容小觑。例如，用于血友病A治疗的双特异性抗体emicizumab，需同时结合因子IXa和因子X。为开发该药物，研究者先制备了200种靶向这两种因子的抗体，筛选了40000种配对组合，随后又评估了最优配对的2400种变体，才最终确定临床候选药物。

尽管面临组合复杂性的挑战，但利用天然调控机制的巨大潜力，仍促使研究者致力于开发高效筛选方法，以识别具有治疗潜力的靶点-效应分子配对。介导型药物仍处于发展初期。展望下一代多特异性药物，其发展既受限于我们的创造力，也受限于并行构建和评估大量候选分子的技术能力，但部分趋势已逐渐清晰：1）trispecific药物开发：例如开发多种三特异性药物，以“精准调控”T细胞衔接器的T细胞活化程度或肿瘤特异性；2）高通量组合筛选：构建包含多种靶点结合元件与效应分子结合元件（小分子或生物制剂）的大型文库，通过高通量功能读数筛选出能产生最佳效果的组合。这与当前主流的“按预设机制定向构建多特异性药物”（如通过CD3衔接T细胞或泛素介导降解）形成了鲜明对比。

我们应当铭记一点：自然的创造力远胜于人类。

跨类别多特异性药物及行业发展展望

跨类别多特异性药物：打破分类边界的创新分子

将种类繁多、特性各异的药物归为少数几类的任何分类体系，都难免遇到“不贴合”的分子，其中最常见的例外是兼具两类或多类药物特性的分子。

典型跨类别药物实例

阿法骨化醇（asfotasealfa）：同时属于稳定剂型与锚定型药物。该药物由非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）的催化结构域、Fc结构域及一段含10个连续天冬氨酸的序列融合而成，用于治疗TNSALP功能缺失突变相关疾病。其中，Fc结构域延长药物半衰期，十聚天冬氨酸标签则帮助药物定位至骨骼组织。

Zenocutuzumab与Amivantamab：均为兼具多活性型药物特征的跨类别分子。二者均旨在针对“平行信号通路介导的原发性靶点耐药”问题设计：前者通过抑制HER3，预防曲妥珠单抗等抗HER2疗法的耐药；后者则用于阻止MET驱动的EGFR拮抗剂耐药。值得注意的是，实证研究显示，这两种双特异性药物的活性意外高于其亲本单特异性抗体的组合。这凸显了一个关键特点：将不同功能元件组合构建多特异性药物时，元件间可能发生不可预测的相互作用——对这两种药物而言，这种作用提升了临床疗效，但在其他情况下，也可能削弱活性或引发意外毒性。

新兴跨类别药物趋势

随着多特异性药物设计与研发力度的加大，更多跨类别分子（包括人为定向设计特性的分子）正不断涌现。例如：1）降解剂-抗体偶联物：由靶向抗体与“诱导靶点-泛素连接酶邻近作用”的小分子偶联而成；2）辅因子依赖性靶向分子：其靶点结合能力依赖于空间限制性辅因子。这些探索有望催生一类结合锚定型与介导型药物特征的新型“条件性”多特异性药物。

最后

生物制药行业正经历一波变革性创新浪潮。短短数年间，经前瞻性设计的多特异性药物已经发展为重要品类。2022-2024年FDA批准的142个新分子实体中，多特异性药物占比达17.6%（25个）。这类药物有望从疗效与耐受性两方面，从根本上重塑药物治疗的可能性。但要充分实现其潜力，仍需克服诸多挑战。

分子复杂性带来的核心挑战

多特异性药物（无论是生物制剂还是小分子药物）通常比单特异性前体分子更大、更复杂，这引发了一系列问题：

小分子药物的困境：复杂性可能损害口服生物利用度、细胞摄取能力、代谢稳定性与可制造性。这一点对介导型异双功能小分子药物尤为关键——这类分子通过连接子连接两个高亲和力结合靶点或效应分子的结构域。为此，“分子胶”成为研究热点：这类分子更紧凑、类药性更强，通常仅高亲和力结合一个伙伴，再通过形成新表面招募第二个分子。但目前，小分子靶点结合亲和力的筛选已较为成熟，而前瞻性发现分子胶仍处于初级阶段。

生物制剂的难题：多特异性往往需要通过非天然连接子序列拼接多个结构域，形成复杂分子。这些非天然分子可能存在稳定性差、免疫原性高、可制造性低等问题。即便对于ADC这类开发历史最久、研究最深入的多特异性生物制剂，仍面临诸多难题——如确定细胞表面靶点、药物连接位点/化学方法、药物-抗体比例、连接子组成与弹头分子的最优组合。这种多变量优化的复杂性，使得ADC的研发带有强烈的经验性，也吸引了众多竞争者入局。

介导型药物的特有挑战

介导型药物面临一个尤为突出的挑战：需以“协同方式”将效应分子与靶点结合，以避免因形成游离的“靶点-药物”和“药物-效应分子”复合物而导致的钟形剂量-反应曲线（即“钩状效应”）。此外，形成的三元复合物还需确保效应分子能对靶点发挥作用。

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