【文献阅读】Nature Nanotechnology|把病毒“粘”在黏液里：一种全新的呼吸道免疫防线

呼吸道病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）的防控长期面临一个关键瓶颈：现有疫苗与抗病毒药物主要依赖系统性免疫应答或全身给药，无法在病毒入侵的初始位点——呼吸道黏膜层——提供即时物理阻断。呼吸道表面的黏液层本是抵御病原体的第一道天然屏障，但病毒通过进化已具备穿透黏液、感染上皮细胞的能力。因此，如何在病毒进入细胞前将其"固定"于黏膜表面，成为呼吸道感染防控的重要技术挑战。

近日，美国斯坦福大学医学院Liming Zhao、Yueh-hsiu Chien联合美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所校内研究部病毒学实验室Andrea Marzi和德克萨斯大学Wen Jiang联合报道了一种全新的黏膜免疫增强策略：黏液锚定双特异性纳米抗体。通过分子设计，使单个纳米抗体同时具备“识别病毒”和“结合黏液”的双重功能，可将病毒固定在呼吸道黏液中同时，发挥中和作用。这为呼吸道病毒的即时防护与传播阻断提供了一种全新的技术路径。相关成果以“Engineered mucus-tethering bispecific nanobodies enhance mucosal immunity against respiratory pathogens”为题发表在国际知名期刊Nature Nanotechnology杂志上。

本研究首先在体外模型中验证了黏蛋白的抗病毒作用。实验显示，外源黏液覆盖可显著降低流感病毒感染效率，而使用特异性蛋白酶（StcE）降解黏蛋白后，保护效应消失，证实黏蛋白是黏膜屏障发挥抗病毒功能的关键组分。进一步的对比实验表明，在存在黏蛋白的条件下，黏液锚定纳米抗体（Nb.I9-H17）对H1N1病毒的抑制效果显著优于无黏液结合能力的对照纳米抗体；而在无黏液环境中，两者效果相近。这一结果直接证明该策略的优势来源于对天然黏膜屏障的协同利用，而非单纯的病毒中和能力增强。

图1：呼吸道黏液的抗病毒作用及其对黏蛋白的依赖性

在小鼠流感模型中，该策略展现出显著的局部滞留优势。由于黏液锚定作用，纳米抗体在呼吸道的停留时间大幅延长，实现了持续的病毒捕获与中和（图2）。在仓鼠SARS-CoV-2传播模型中，该技术不仅降低了受试动物的病毒载量，更有效减少了病毒在个体间的传播效率，显示出其在疫情控制中的潜在应用价值（图3）。

小鼠体内成像结果清晰显示：黏液锚定纳米抗体在鼻腔和肺部的滞留时间显著延长，24–72小时内仍保持较高信号强度，而对照纳米抗体则迅速被清除。这种长期滞留并非源于被上皮细胞吸收，而是稳定停留在黏膜表面，形成一层“功能化防护层”。

图2：黏液锚定纳米抗体在呼吸道内的长期滞留特性

如图3所示，在短时间接触条件下，预先接受黏液锚定纳米抗体处理的健康仓鼠，其呼吸道中病毒 RNA 水平和感染性病毒滴度显著降低，表明病毒传播效率被有效削弱。这一结果提示，该策略不仅能保护个体免受感染，还可能在群体层面降低传播风险。

图3：黏液锚定纳米抗体在仓鼠模型中可显著降低 SARS-CoV-2的传播

综上，该研究亮点 在于双特异性抗体技术在黏膜免疫领域的创新应用，以“黏蛋白为锚点"的设计思路，为黏膜免疫增强策略的开发提供了重要的理论依据和创新探索。传统全身给药的抗 体药物在呼吸道黏膜的渗透与滞留能力有限，而该技术通过"物理锚定"策略，将抗体作用范围精准限制于感染高发部位，提高了局部药物浓度并减少了系统性暴露。此外，该技术平台具有良好的可扩展性。通过更换病毒识别模块，可快速开发针对其他呼吸道病原体（如RSV、副流感病毒）的变体，为应对新发呼吸道传染病提供了一种模块化的技术储备。