上海
CAR-T细胞治疗（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy）作为一种“活细胞药物”，近年来不仅在血液肿瘤治疗中实现了治愈奇迹，更在系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自身免疫性疾病重症治疗中展现出颠覆性的疗效。然而，传统CAR-T疗法依赖体外制备，流程繁琐且昂贵。因此像接种疫苗一样，打一针就能在病患体内自动生成CAR-T细胞，从而实现对疾病的长期控制甚至治愈成为了领域内追逐的目标。
2026年2月3日，西湖实验室、昌平实验室马丽佳团队联合南京大学模式动物研究所、昌平实验室李颜团队在Vita发表了题为"An AAV variant enables human T cell engineeringin vivo"的研究论文。该研究首次报道了一种能够高度特异性靶向人T细胞的腺相关病毒（AAV）变体—AAV6-M2。研究团队利用该载体在红斑狼疮（SLE）人源化小鼠模型中，实现了“单针给药”体内生成CAR-T细胞，成功清除致病B细胞并逆转了狼疮肾炎等器官损伤。这一突破性成果不仅解决了AAV载体肝脏毒性的瓶颈，更将CAR-T疗法从复杂的“个性化定制”转化为通用的“货架型基因药物”，为自身免疫疾病的治疗开辟了全新路径。
从“体外制造”到“体内生成”，CAR-T治疗惠及大众的希望
传统的CAR-T细胞治疗（
ex vivoCAR-T ）需要从患者体内采集 T 细胞，在体外进行基因改造和扩增后再回输。尽管该疗法在治疗 血癌，以及 复发 / 难治性红斑狼疮（ SLE ）等自身免疫疾病中展现出巨大潜力 — 即通过彻底清除 致病 B 细胞，能够实现长期的无药缓解，但其推广面临重重困难：
1高昂的成本与复杂的工艺：个性化制备周期长，且对GMP生产环境要求高导致成本居高不下，难以标准化和规模化以降低治疗成本。
2患者负担：回输前通常需要进行淋巴细胞清除化疗（Lymphodepletion），给患者带来额外的身体痛苦和感染风险。
与之相比，体内（
in vivo）CAR-T技术被视为下一代细胞治疗的 “ 圣杯 ” 。它利用病毒或非病毒载体将 CAR 基因直接递送至患者体内的 T 细胞，省去了体外制备环节，使 CAR-T 疗法变为一种立等可取的 “ 注射药物 ” ，将极大降低治疗门槛和成本。
基于AI进化出的人T细胞靶向变体—AAV6-M2
为了寻找能精准“送货”到人T细胞的载体，马丽佳团队通过AI辅助设计构建了庞大的AAV衣壳蛋白VP3突变文库，通过高通量筛选，成功进化出AAV6-M2这一超级变体。
为了揭示AAV6-M2为何能如此高效地识别T细胞，研究团队综合运用全基因组CRISPR筛选、冷冻电镜（cryo-EM）结构解析及分子对接技术，发现AAV6-M2能够特异性结合T细胞表面的CD62L（L-selectin）分子。因为CD62L主要表达在初始T细胞（Naïve T）和中央记忆T细胞（TCM）表面，这意味着AAV6-M2介导生成的CAR-T细胞具备更强的扩增潜力和更持久的体内续航能力。另外，与传统方法不同，AAV6-M2无需预先激活T细胞即可完成转导，这一特性对于保持体内T细胞的天然功能至关重要。
单针AAV体内生成CAR-T，逆转红斑狼疮（SLE）病程
为了验证AAV体内生成CAR-T的能力，李颜团队通过免疫系统人源化小鼠模型（Human Immune System Mice，HIS mice)，验证仅需单次静脉注射AAV6-M2-CD19CAR，在体内多器官中（尤其在骨髓和脾中）高效生成了CAR-T细胞，在AAV注射后第6周后仍维持最高77.5%的CAR-T水平。无论是血液循环中的B细胞，还是躲藏在骨髓、脾脏等组织中的深层B细胞，均被高效清除。
随后，在还原典型狼疮症状的人源化小鼠模型中，验证了单针AAV6-M2的
in
vivoCAR-T治疗效果。治疗组小鼠的抗双链DNA（anti-dsDNA）和抗Sm抗体等自身抗体水平显著下降；狼疮肾炎症状得到明显改善，肾小球IgG沉积减少，尿素氮（BUN）和肌酐（CREA）水平恢复正常；肺部和肝脏的炎症浸润也完全消失。
这一结果有力证明，AAV6-M2介导的体内CAR-T疗法具备“单次给药、全身起效、深度缓解”的临床转化潜力。
显著的“脱肝”效应，降低传统AAV基因治疗安全性顾虑
安全性是AAV基因治疗面临的最大挑战之一，尤其是野生型AAV容易在肝脏大量富集，引发肝毒性。 本研究发现，得益于衣壳表面的电荷改变，AAV6-M2展现出卓越的肝脏脱靶（Liver De-targeting）特性：在小鼠和非人灵长类（食蟹猴）模型中，AAV6-M2在肝脏中的病毒基因组残留较野生型AAV降低了两个数量级（>100倍）以上。这不仅大幅降低了潜在的肝脏毒性风险，也意味着更多的病毒载体能被有效利用于靶向T细胞，提高了治疗的效费比。
总之，本研究开发了一种高度靶向人T细胞且具备优异肝脏安全性的AAV载体—AAV6-M2，并在人源化小鼠模型中验证了其高效生成invivoCAR-T实现疾病治疗的可行性。这项工作提供了一种除慢病毒（LV）和脂质纳米颗粒（LNP）之外，更为安全、持久的体内CAR-T递送新方案，并展示了AAV载体不仅适用于治疗罕见遗传病，更可作为通用平台，通过体内细胞工程化技术，进军自身免疫疾病与肿瘤等疾病的广阔市场。
马丽佳团队（昌平实验室）：马丽佳课题组依托昌平实验室的体制机制创新，面向国家重大战略需求，聚焦肿瘤和神经退行性疾病等重大疾病新药开发中的共性问题，开发新型药物递送系统、可调节基因表达系统、体内免疫细胞编程工具等。欢迎对基因与细胞治疗方向技术与产品开发感兴趣的人员加入（malijia@cpl.ac.cn）。具体招聘岗位见昌平实验室招聘公众号（）。
李颜团队（南京大学/昌平实验室）：李颜课题组以免疫系统人源化小鼠为核心工具，致力于以下四个方向的研究：1.免疫系统全人源化小鼠模型研发；2.传染病/肿瘤/自免药物人体作用机制；3.人特异性免疫治疗靶点发现；4.基于人源化小鼠获取全人抗体、细胞与基因治疗药物。课题组招聘多名博士后研究人员，具体招聘岗位见昌平实验室招聘公众号（）。
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0008
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