Cancer Cell | 空间共谋—淋巴结如何“策动”全身免疫逃逸

撰文 |咸姐

肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，其中淋巴转移通常被视为疾病进展的关键转折点，往往预示着不良的临床结局。传统观点认为，淋巴结转移主要是肿瘤细胞从原发灶被动播散的结果，其临床意义更多是作为一个预后判断的指标。然而，近年来越来越多的证据表明，淋巴结转移可能不仅仅是一个被动的“驿站”或“预警信号”，当肿瘤细胞在淋巴结中定植时，它们并非孤立存在，而是与淋巴结内复杂的免疫微环境发生深刻的相互作用。肿瘤引流淋巴结（TDLN）的微环境会发生显著改变，这种改变可能并非局部现象，而是能够诱导系统性免疫状态的重塑，为后续的远处转移创造“免疫许可”的条件。这意味着，淋巴结的转移状态可能主动塑造了一个有利于肿瘤细胞在全身其他部位生存和生长的免疫抑制性“土壤”，从而促进肿瘤的全身性扩散【1,2】。然而，这一过程的具体细胞与空间结构变化，以及其如何系统性影响肿瘤免疫耐受，尚缺乏系统性的解析。

近日，来自美国斯坦福大学的Garry P. Nolan团队在Cancer Cell上在线发表题为Lymph node colonization induces cellular and architectural tissue remodeling via immunosuppressive myeloid cells supporting tumor-immune evasion的文章，通过多重成像、空间转录组学以及淋巴结转移的黑色素瘤模型证明，在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，淋巴结定植会引发全身性的淋巴结重塑。研究阐明，空间上有序组织的免疫调节性髓系细胞/癌症相关成纤维细胞（CAF）生态位是转移耐受的关键特征，且与超出肿瘤定植淋巴结范围的T细胞功能失调及调节性T细胞（Treg）活化相关，从而为理解淋巴结转移在肿瘤免疫耐受中的主动作用提供了新的视角，也为针对淋巴结微环境的免疫治疗策略提供了理论依据。

本文研究人员通过空间蛋白质组学成像和空间转录组学技术，对78例HNSCC患者的原发肿瘤及配对的TDLN进行了系统性分析，并结合独立验证队列和小鼠黑色素瘤淋巴结转移模型进行验证。研究采用53种抗体组合的多重荧光成像（CODEX）技术对构建的390个组织微阵列核心（涵盖原发肿瘤、淋巴结转移灶、转移淋巴结邻近非肿瘤区域及非肿瘤淋巴结）进行细胞分割和Leiden聚类分析，共鉴定出21种主要细胞类型。结果显示，淋巴结转移灶和配对良性淋巴结之间，在淋巴结微环境的细胞组成上存在显著差异，尤其恶性组织中巨噬细胞、CAF和浆细胞显著增加，而CD4+T细胞和B细胞在良性淋巴结中占主导地位。

随后，研究人员更详细地剖析了淋巴结阳性患者的原发肿瘤与其配对的淋巴结转移灶之间的差异。结果显示，原发肿瘤富含粒细胞、CAF、肥大细胞、巨噬细胞及血管，而淋巴结转移灶则保留更多树突状细胞、CD4+T细胞和B细胞构成的淋巴样结构，但功能受损。原发肿瘤展现出以基质富集为特征的免疫抑制性微环境，其中CAF和免疫调节性髓系细胞等构成了关键的免疫抑制成分。空间网络分析揭示原发肿瘤内基质细胞与髓系细胞互作增强，而淋巴结转移灶则形成CD4+T细胞-B细胞-浆细胞-树突状细胞聚集区。与此同时，研究人员还鉴定出10种原发肿瘤和9种淋巴结特异性细胞邻域，发现两种组织类型中虽组织学结构不同，但相似细胞组成的邻域在肿瘤区域相对位置相当，形成"肿瘤界面"与"淋巴枢纽"两类空间互作模式，并在交界区产生"肿瘤-免疫界面"这一免疫调节位点。这些发现表明淋巴结定植并非被动扩散，而是在原发肿瘤与转移灶间建立共享的免疫抑制空间构型，通过协调跨组织免疫扰动促进转移耐受。

为识别在淋巴结层面介导转移耐受的细胞特征，研究人员比较了肿瘤累及的淋巴结区域与其相邻的在显微镜下未受肿瘤侵袭的对应区域的微环境。研究发现，淋巴结定植所驱动的微环境重塑，其关键标志是免疫调节性髓系细胞（如具有特定表型的巨噬细胞）和CAF在空间上的显著富集与共定位。这些细胞并非随机分布，而是形成特定的、空间有序的细胞生态位。研究结果表明，淋巴结定植不仅会引发转移淋巴结内部的免疫与基质重组，还会影响淋巴结阳性患者体内的相邻淋巴结以及未受肿瘤直接侵袭的淋巴结，从而削弱超出其直接邻近区域的抗肿瘤免疫力。因此，淋巴结转移可能代表了一种更为广泛的免疫调节事件，可能在转移进展过程中影响全身性的免疫应答。进一步地，将肿瘤细胞表达的特定因子与淋巴结内免疫和基质细胞的空间组织变化进行关联分析，研究人员发现原发肿瘤来源的转化生长因子-β（TGF-β）和趋化因子CXCL10的表达水平，与淋巴结微环境的空间重组密切相关。TGF-β信号与免疫抑制性CAF的富集和活化相关，而CXCL10则可能参与招募特定的免疫细胞群。这些因子共同作用，驱动了淋巴结内髓系细胞与CAF形成的免疫调节生态位在空间上的建立与扩增，从而将原本具有免疫监视功能的淋巴结微环境，主动重编程为支持肿瘤存活和免疫逃逸的耐受性生态位。

进一步地，研究人员利用高分辨率的空间多重成像技术，精确描绘了淋巴细胞在淋巴结关键功能区域——滤泡周围T细胞区（PFTZ）和淋巴结滤泡（LNF）——的分布、表型与功能状态，并将其与整体的淋巴结组织结构重组相关联。研究发现，由肿瘤定植引发的淋巴结重组，特别是免疫抑制性髓系/CAF生态位在空间上的扩张，与这些特定区域内T细胞功能失调的加剧存在直接的空间联系。这种结构重塑并非中性，它主动破坏了淋巴结内正常的免疫监视架构，富含免疫抑制信号的髓系-CAF生态位空间侵入或包围了PFTZ及LNF，导致该区域内的效应T细胞衰竭标志物表达升高、功能受损，同时伴随Treg的活化与富集，以及B细胞成熟异常，形成从肿瘤定植区向周围及远处淋巴结递减的渐进性免疫抑制梯度网络。研究还鉴定出肿瘤源性TGFB1和CXCL10是驱动淋巴结免疫重塑的关键介质。

与此同时，在独立的、新的HNSCC患者验证队列及非癌症对照的分析中，研究人员证实了上述发现的特异性与可重复性。这些结果共同支持了一个模型，即淋巴结转移灶的特征在于CAF、巨噬细胞和浆细胞的富集及其空间相互作用。这些细胞相互作用发生在一个特定的空间生态位中，该生态位会延伸至淋巴结阳性患者的非肿瘤受累淋巴结，但在淋巴结阴性患者及非癌症患者的良性淋巴结中则不存在。此外，该生态位与LNF及T细胞活化区域的交汇，与功能失调的T细胞、活化的Treg以及浆细胞的富集相关，并伴随着该区域内CD4+ T细胞的减少。利用黑色素瘤淋巴结转移的小鼠模型，研究人员同样发现淋巴结定植引发了一系列事件，包括包膜下巨噬细胞和cDC1的减少、髓系细胞被诱导获得免疫调节性PD-L1高、CD86低的表型，以及一个富含髓系细胞与CAF的肿瘤微环境区域的形成。这个独特生态位的形成，进而与特定的生态位网络相关联——正如在人类HNSCC中所见——这些网络破坏了对于抗肿瘤免疫反应至关重要的T细胞和B细胞富集生态位。由此证实，淋巴结转移通过主动“拆除”原有的免疫刺激性结构和细胞组成，并建立新的抑制性空间秩序，来系统性促进免疫耐受。

最后，研究人员系统比较了已发生淋巴结转移（淋巴结阳性）与未发生转移（淋巴结阴性）的HNSCC患者原发性肿瘤的免疫微环境差异。结果发现，在原发瘤阶段就已存在可预测淋巴结转移的空间免疫特征。与淋巴结阴性患者相比，淋巴结阳性患者的原发瘤中，肿瘤细胞与特定的免疫、基质细胞群之间存在着显著增强的空间相互作用，尤其是免疫调节性髓系细胞、CAF与B细胞富集区域形成了更为紧密和有序的空间关联网络。这表明，驱动淋巴结转移的免疫抑制性微环境并非在淋巴结中从头产生，而是在原发瘤中已预先建立；原发瘤内这种增强的、特定模式的空间肿瘤-免疫相互作用，构成了一个支持肿瘤细胞后续扩散的“前转移生态位”，能够预测并可能主动促进淋巴结的定植。

综上所述，本研究确定了原发性肿瘤及其配对的TDLN内免疫调节的关键空间特征，这些特征是转移耐受的基础。通过证明淋巴结定植不仅仅是转移的被动指标，而是一个活跃的免疫抑制场所，本研究的发现强调了TDLN作为治疗靶点的重要性。这些结果为旨在逆转实体癌中转移耐受的免疫监测策略和免疫治疗干预措施奠定了基础。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.01.003

制版人： 十一

参考文献

1. Reticker-Flynn, N.E., Zhang, W., Belk, J.A., et al. (2022). Lymph node colonization induces tumor-immune tolerance to promote distant metastasis.Cell185, 1924–1942.e23.

2. van Krimpen, A., Gerretsen, V.I.V., Mulder, E.E.A.P., et al. (2022). Immune suppression in the tumordraining lymph node corresponds with distant disease recurrence in patients with melanoma.Cancer Cell40, 798–799.

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