Immunity | 袁钧瑛团队揭示INPP5D通过调控RIPK1介导的神经炎症影响衰老相关神经退行性疾病的机制

晚发性阿尔茨海默病（LOAD）是 65 岁以上人群中最常见的痴呆类型。现有研究表明，晚发性阿尔茨海默病的遗传风险位点高度集中于小胶质细胞高表达基因中，这意味着小胶质细胞在该病发生发展中扮演关键角色，但各类小胶质细胞相关风险基因间的关联，目前尚未明确。INPP5D 基因位点是晚发性阿尔茨海默病最常见的风险因素之一，但其在小胶质细胞中的具体功能与作用机制，长期以来缺乏清晰阐释。受体相互作用丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 1（简称 RIPK1），是 介导细胞死亡和神经炎症的关键分子 。 但对于小胶质细胞中调控 RIPK1 激活稳态的核心机制，此前仍不明确。

2026 年 2 月 2 日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心 主任 袁钧瑛院士 团队在 Immunity 在线发表了题为 Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse pro-inflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors 的研究论文， 首次 揭示了 INPP5D 作为小胶质细胞内稳态调节因子，通过调控 RIPK1 介导的神经炎症，影响衰老相关神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病 - 肌萎缩侧索硬化症共病）发生发展的全新机制。这一突破性发现不仅为解析阿尔茨海默病与 ALS 的共病机制提供了全新视角，更为这类难治性神经退行性疾病的干预策略开发指明了新方向。

研究团队通过一系列实验证实，INPP5D 可借助自身的 SH2 结构域与 RIPK1 直接结合，从而有效抑制 RIPK1 过度激活，维持细胞内稳态平衡。当小胶质细胞中 INPP5D 缺失时，RIPK1 会发生异常激活，进而触发连锁有害反应：一方面导致炎症因子、补体因子及氧化应激调节因子的产生失控，引发过度神经炎症；另一方面会异常开启多种阿尔茨海默病相关风险基因，推动疾病进程。

尤为关键的是，研究团队 发现RIPK1调控的转录谱存 在阿尔茨海默病患者脑内特定小胶质细胞亚型中，证实了该机制的临床相关性。进一步研究发现，小胶质细胞中 INPP5D 的缺失，会通过 “非细胞自主” 方式（即功能异常的免疫细胞影响健康神经元），在衰老过程中逐步诱发神经元 TDP-43 蛋白病理改变、神经元死亡，最终导致机体运动功能障碍。而通过抑制 RIPK1 激酶活性，可显著缓解神经炎症、改善神经元病理损伤及相关行为缺陷。

这一系列结果明确了 RIPK1 在阿尔茨海默病神经炎症中的核心驱动作用，同时也阐明了 INPP5D 的核心功能 —— 它如同细胞内的 “精密调谐器”，通过精准调控 RIPK1 介导的神经炎症反应，深刻影响衰老相关神经退行性疾病的进展轨迹，为阿尔茨海默病与 ALS 等疾病的共病机制提供了关键解释。

图1. INPP5D通过RIPK1调控神经炎症 及其在 神经退行性疾病 的作用机制模型

据悉，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任 袁钧瑛院士 为该论文通讯作者，中心博士后 解醒醒 为第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心 周界文 研究员、 王文元 研究员、 何凯雯 研究员、 邹呈雨 研究员，中国科学技术大学 申勇 教授，同济大学医学院 朱炳 研究员等在研究中提供了重要支持与帮助。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.014

制版人： 十一

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