【全文】新版GMP无菌附录-2026版 核心要点梳理

近日关于2026年版中国GMP无菌附录征求意见稿又更新，为此根据最新版的征求意见稿内容，为大家整理了核心关注点及相关解读。

第一章 总则

第一条 适用范围
本附录适用于无菌药品（包括最终灭菌产品、非最终灭菌产品）生产、质量控制、储存、运输等全流程，核心目标是控制微生物、微粒、细菌内毒素/热原污染，保障产品无菌性。

第二条 核心原则
以质量风险管理为基础，建立并执行污染控制策略（CCS），贯穿产品全生命周期；强调确认与验证的重要性，所有关键工艺、设备、系统均需经过验证并持续监控。

第二章 污染控制策略与药品质量体系

第一节 污染控制策略（CCS）

CCS是针对微生物、微粒、细菌内毒素/热原的一系列有计划控制措施，需明确控制目标、方法、监控频次及纠偏措施，核心覆盖16个方面（含工艺控制、设备管理、人员管理、环境监测等）。
关键要求：CCS需全面考虑、持续更新、定期回顾；现有体系变更时，需评估对CCS的影响，必要时更新药品质量体系（PQS）。

第二节 药品质量体系（PQS）

无菌药品PQS需满足GMP一般要求，同时针对无菌生产特殊性补充7项核心要求，重点包括：
风险管理贯穿产品全生命周期，降低污染风险；
人员具备对应专业知识（产品、工艺、设备等）；
基于风险管理建立并维护CCS，留存风险管理记录；
高层管理人员持续监督质量体系，推动持续改进；
产品最终处理、贮存、运输需保护容器密封性，符合注册批准条件；
放行人员需具备足够知识和经验，能获取生产和质量信息，准确判定产品是否符合放行要求；
异常情况（无菌检查失败、环境监测异常等）需充分调查，明确影响范围。

第三章 厂房与设施

第一节 厂房

1. 洁净区级别划分（4个级别）
级别核心定义关键要求
A级高污染风险操作的关键区域维持单向气流，动态/静态悬浮粒子≤3520个/m³（≥0.5μm），无微生物生长（动态监测）
B级A级洁净区（非隔离器）的背景区域压差持续监测，动态悬浮粒子≤352000个/m³（≥0.5μm），微生物有明确限度
C级/D级污染风险较低操作的洁净区按标准控制悬浮粒子和微生物，D级动态限度可基于风险评估确定

2. 关键设计要求
洁净区需减少尘埃积聚，便于清洁；建筑材料需耐清洁剂、消毒剂，减少颗粒产生；
A/B级洁净区禁止设置水池和地漏；其他洁净区需设置空气隔断装置，地漏带存水弯/水封；
人流、物流通道分开设置，无法避免时需分时段使用；气锁间需有足够换气次数，门不得同时打开（A/B级需互锁）；
洁净区需维持对低级别区域的正压，关键区域（如致病性物料操作区）需调整送排风，防止有害物质外溢；
单向流系统需进行气流流型研究（静态+动态），避免污染风险（如低级别空气进入高级别区域）。

第二节 屏障技术（隔离器、RABS）

核心目标：将A级区与背景区域有效隔离，保护关键区域空气质量，降低物品进出风险。
隔离器：关键区域需达到A级，开放式隔离器背景至少为C级，密闭式至少为D级；手套系统需定期进行完整性测试；内部需采用经验证的自动化方法去除微生物污染（含杀孢子剂）。
RABS：关键区域需有单向流和首过气流保护，背景环境至少为B级；需进行气流流型研究，干预过程中避免空气进入。

第四章 设备

核心要求：设备设计、安装、维护需便于清洁、灭菌，避免污染，关键设备需经过确认和计划性维护。
需留存详细设备设计资料，设备监测功能需经确认，关键报警需立即调查；
洁净区内设备维护需采取预防措施，污染后需清洁、消毒/灭菌，监测合格后方可重启；
直接/间接接触药品的设备及部件需灭菌；灭菌柜、空气净化系统、水系统需经确认并定期维护；
除连续灭菌传送带外，传送带不得在A/B级与低级别洁净区之间穿越；
清洁方法需经验证，确保清除残留物和微粒，避免影响消毒效果。

第五章 公用系统

第一节 基本要求

公用系统控制范围需经风险评估确定，重点覆盖与药品直接接触、影响产品质量的系统；所有公用系统需经确认，关键参数定期进行趋势分析，留存完整安装记录。

第二节 核心系统要求

1. 水系统
纯化水、注射用水需防止微生物滋生，分配系统需维持湍流状态，控制流速；
注射用水储罐通气口需安装疏水性除菌滤器，定期测试完整性；
定期对水系统进行灭菌/消毒，监测结果超标时需采取纠偏措施；
按计划监测水质（化学、微生物、细菌内毒素），取样点需覆盖所有出水口、回水口和使用点，制定警戒限度和纠偏限度。

2. 灭菌用蒸汽
纯蒸汽发生器进水需纯化，直接用于灭菌的蒸汽需符合标准；冷凝水（接触物料/设备表面）需符合注射用水标准，定期监测不凝性气体、干度值等。

3. 其他系统（气体、真空/压力系统等）
进入无菌生产区的生产用气体（压缩空气、氮气等）需经除菌过滤，过滤位置靠近使用点，定期测试过滤器完整性；
真空/压力系统需安装防回流装置，液压、冷却系统需控制泄漏，避免安装于灌装间。

第六章 人员

1. 资质要求
生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人需至少有5年药品生产质量管理经验，其中至少3年无菌药品相关经验；操作人员需具备对应专业知识，经培训合格后方可上岗。

2. 人员控制
洁净区内人数需严加控制，确定允许的最大操作人数并执行；
进入洁净区的人员需定期接受培训、更衣确认和行为规范性评估，未合格人员需专人指导监督；
进入无菌生产区的人员需通过更衣确认（每年至少1次再确认），资质确认合格后方可无监督进入（含参与成功的无菌工艺模拟试验）；
个人物品（手表、化妆品等）不得带入洁净区；洁净区内电子设备需纳入CCS，定期消毒。

3. 更衣与着装要求
B级（含A级干预）：穿专用内层服装，无菌工作服、手套、头罩、口罩、眼罩、脚套需灭菌，穿戴规范（如头罩遮盖全部头发、袖口塞进手套）；
C级：遮盖头发、胡须，戴口罩，穿连体服/分体工作服和鞋套，工作服不脱落纤维；
D级：遮盖头发、胡须，穿合适工作服和鞋套；高风险活动需额外防护。

4. 工作服管理
工作服需经清洗、灭菌，确认最大清洗和灭菌次数、最长穿着时间；无菌工作服包装和折叠需避免污染，损坏或过期不得使用。

第七章 洁净区的确认和监测

第一节 洁净区和空气净化设备确认

确认需覆盖高效过滤器泄漏测试、风量风速、压差、气流流型、悬浮粒子、微生物等项目；洁净区级别确认需在静态和动态条件下进行，测量≥0.5μm和≥5μm颗粒数。
再确认要求：A/B级最长间隔6个月，C/D级最长间隔12个月；系统关闭重启或发生变更时，需测试并必要时再确认。

第二节 环境和人员监测

1. 监测内容与要求
环境监测包括悬浮粒子、微生物、温湿度等，需在动态条件下进行，贯穿关键操作全过程；制定监测规程，明确取样位置、频率、方法，基于风险评估确定监测方案并定期回顾。

2. 各级别监测限度
悬浮粒子、微生物监测需制定警戒限度和纠偏限度（附录规定最高纠偏限度），企业可根据风险制定更严格标准；A级区需持续监测悬浮粒子和微生物，出现任何微生物均需调查。

3. 人员监测
重点监测A/B级洁净区人员，关键干预后、退出B级区时需对手套、工作服取样；手工操作时需加强工作服微生物监测，监测结果纳入CCS。

第八章 生产管理

第一节 基本要求

无菌药品按生产工艺分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品；批次划分需遵循明确原则（如大容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液为一批）；洁净区内避免使用易脱落微粒的容器和物品。

第二节 最终灭菌产品

生产操作环境需按级别选择（如高污染风险产品灌装需在C级背景下的局部A级）；灌装前尽可能对药液减菌过滤，缩短配制至灭菌的间隔时间，建立各工序间隔时间控制标准。

第三节 非最终灭菌产品

生产操作环境需匹配级别（如无菌配制、灌装需在A级）；尽可能减少无菌操作，管道、设备优先装配后在线灭菌；
建立干预活动清单，固有干预和纠正性干预需经批准，基于风险评估和无菌工艺模拟确定，清单外干预需经质量部门批准并详细记录；
严格控制各阶段间隔时间（如设备灭菌至使用、药液配制至灌装等），冻干工序需重点控制（冻干机灭菌、装载/卸载在A级条件下进行等）。

第四节 无菌药品的最终处理

包装容器需密封，密封方法需验证；熔封产品需100%（≤100ml）或抽样进行密封性测试，目视检查不可接受；
轧盖需设置单独区域并抽风，轧盖前产品视为未完全密封，通常在B级背景下的A级环境进行；
逐一对产品外部污染和缺陷进行检查，灯检人员需定期资质确认，自动化检查需经验证；缺陷需分类统计、趋势分析，关键缺陷需彻底调查。

第五节 无菌工艺模拟试验

核心目的：确认无菌工艺控制有效性，是无菌工艺验证和监测的重要组成部分，采用培养基或模拟介质进行。
试验要求：模拟常规生产工艺（含关键操作和最差条件），涵盖所有班次；首次需连续3次成功，重大变更后需重新进行；
频率要求：每种工艺、每条灌装线、每个班次每年至少2次；每个操作人员每年至少参与1次成功试验；
样品要求：模拟灌装数量需足够（批量≤5000支时与批量相同，＞10000支时不低于10000支）；所有样品需培养，可接受标准为无微生物生长；
失败处理：试验失败需彻底调查根本原因，实施纠正措施，连续3次成功后方可恢复生产，评估对未放行批次的影响。

第九章 灭菌工艺和灭菌方法

第一节 灭菌工艺

灭菌工艺需与注册批准一致，经验证；明确装载方式，覆盖最大和最小装载，定期再验证（热力灭菌最差装载每年至少1次）；每批灭菌需记录关键参数，偏差需调查。
无菌生产所用物料、设备、组件需经经验证的方法灭菌，灭菌后需保护防止再污染；密封包装需经验证，灭菌后检查包装完整性。

第二节 灭菌方法（热力、辐射、环氧乙烷等）

1. 热力灭菌（湿热、干热）
湿热灭菌：监测温度、压力、时间，确保蒸汽穿透；腔室需定期检漏、排气测试；灭菌后物品需干燥，冷却介质需灭菌/除菌。
干热灭菌：适用于耐高温物品和除热原；隧道式灭菌设备需控制压差、气流，高效过滤器每半年测试完整性；除热原需进行细菌内毒素挑战试验。

2. 其他灭菌方法
辐射灭菌：需证明对产品无不利影响，验证剂量、装载方式，使用剂量指示剂，记录辐射过程。
环氧乙烷灭菌：验证灭菌效果和残留限度，监测温湿度、环氧乙烷浓度，灭菌后物品需通风去除残留。

第三节 非最终灭菌产品的除菌过滤

采用0.22μm（或更小）除菌过滤器，过滤器需与产品相容，最终除菌过滤器靠近灌装点；
过滤系统需经验证，覆盖最差条件；除菌过滤器使用前灭菌后、使用后需进行完整性测试（特殊情况可经风险评估采用替代方法）；
最终除菌过滤前需监测药液微生物负荷；液体除菌过滤器通常用于单个批次，连续使用不超过1个工作日；阶段性生产需经验证。

第十章 生产特定技术

重点涵盖成型-灌装-密封（FFS）、吹-灌-封（BFS）、密闭系统、一次性使用系统（SUS），核心要求：
FFS/BFS：控制包装材料质量，确认关键工艺参数（成型、密封温度等），监测环境和设备，不合格包装需调查；BFS设备环境需匹配产品类型（非最终灭菌需A级灌装环境）。
密闭系统：减少人工干预，最终除菌过滤器后采用无菌连接，确保系统完整性，跨级别转移需评估风险。
SUS：重点控制相容性、可提取物/浸出物、完整性风险；供应商需经资质确认，灭菌工艺需验证；关键操作需经无菌工艺模拟确认。

第十一章 质量控制

人员：配备经培训的专业人员，支持微生物监测、风险调查等工作；
质量标准：将微生物、微粒、细菌内毒素等项目纳入物料和产品质量标准，监测灭菌/除菌前微生物负荷；
无菌检查：在无菌条件下进行，取样计划基于风险评估，覆盖高污染风险产品；无菌检查方法需经验证，不得仅依赖无菌检查证明产品无菌；
培养基：检验用培养基需进行质量控制，环境监测和模拟试验用培养基需验证促生长能力；
监测数据：环境监测数据和趋势分析作为产品放行依据，有效期短的产品可采用快速监测方法（需验证）。

第十二章 附则

1. 适用范围延伸
无菌辅料、直接接触药品的无菌包装材料生产参照本附录执行；低微生物负荷药品生产可参照CCS、厂房设计等核心原则。

2. 术语定义
明确33个关键术语定义（如A级送风、隔离器、无菌生产区、CCS、SUS等），统一执行标准。