Cell | 脑细胞溶酶体的分工图谱：SLC45A1介导神经元特异的糖清除机制

撰文 | 阿童木

溶酶体是一类由单层膜包裹的细胞器，是细胞内大分子降解与质量控制体系的核心组成部分。通过腔内富集的多种水解酶，溶酶体能够分解来自内吞、吞噬以及自噬途径的蛋白质、脂质和核酸等底物，从而清除受损细胞器和异常聚集物，维持细胞稳态。与此同时，分布于溶酶体膜上的多类转运体与调控因子，持续调节降解产物的外运、溶酶体酸性环境、膜完整性以及与内吞体和自噬体的融合过程，使溶酶体不再只是被动的“降解终点”，而是一个持续参与细胞代谢与应激调节的活跃结构【1】。

近年来的研究逐渐改变了人们对溶酶体的传统认知。多项研究表明，mTORC1、AMPK 等通路正是在溶酶体膜这一界面上感知营养与能量状态的变化，从而协调细胞生长、代谢重编程与应激应答【2】。此外，溶酶体还是多种代谢物和离子的暂存库，包括氨基酸、胆固醇以及钙、铁等金属离子，使其在质膜修复、氧化应激耐受以及程序性细胞死亡中发挥关键作用。

正因溶酶体在细胞稳态中的枢纽地位，其功能受损往往带来严重后果。多种溶酶体相关基因突变会导致溶酶体储存障碍（LSDs），其共同特征是未完全降解的大分子在腔内异常积累，进而扰乱细胞代谢与结构稳态【3】。在神经系统中，这类异常尤为突出，常首先表现为神经元功能障碍，并在多种神经退行性疾病中被反复观察到。然而，尽管溶酶体广泛存在于各类细胞中，大脑内不同细胞类型的溶酶体是否在组成和功能上存在系统性差异，长期以来仍缺乏直接证据。

2026年1月22日，斯坦福大学Monther Abu-Remaileh和莱布尼茨衰老研究所Alessandro Ori等合作在

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Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder

为实现对不同脑细胞类型溶酶体的直接比较，作者利用LysoTag转基因小鼠模型，在Rosa26位点整合可被Cre重组酶激活的TMEM192-3xHA标签，并分别与神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞特异Cre系杂交，使溶酶体在体内条件下被特异标记。在此基础上，作者建立并优化了LysoIP流程，在不进行细胞分选的情况下即可纯化完整溶酶体，并结合无标记DIA质谱对其蛋白组成进行定量分析。多项验证结果显示，该策略使研究者能够在体内条件下直接比较不同脑细胞类型的溶酶体蛋白组成，为解析脑细胞类型特异的溶酶体蛋白谱提供了可靠工具。

在大脑LysoIP富集蛋白中，303个是已知的溶酶体成分，而487个此前未与溶酶体相关，可能代表未表征的溶酶体蛋白或组织特异性降解底物。整体来看，尽管溶酶体组成大体相似，主成分分析仍揭示了明显的细胞类型特异性溶酶体特征，表明不同脑细胞类型的溶酶体具有独特的蛋白质组特性。例如，小胶质细胞中富集多种与吞噬和免疫相关的溶酶体蛋白，而神经元和少突胶质细胞则各自呈现出不同的特征组合。溶酶体蛋白丰度与对应基因在单细胞转录组中的表达水平总体相关，提示这种差异在很大程度上源于细胞类型特异的基因表达程序。同时，部分蛋白在转录与溶酶体丰度之间出现偏离，反映了细胞间蛋白转移或摄取的存在，为理解脑内细胞间物质交流提供了新的切入点。

在脑细胞类型间丰度差异的疾病相关蛋白中，SLC45A1作为跨膜蛋白备受关注，其突变导致伴神经精神特征的单基因神经疾病，此前被视为神经元特异性质膜糖转运蛋白而非溶酶体蛋白【4】。通过系统分析，作者发现SLC45A1的表达几乎完全限于神经元，其蛋白在多种模型中稳定定位于溶酶体膜，而非质膜。对溶酶体定位信号的突变会导致 SLC45A1部分错位至质膜，进一步支持SLC45A1为典型溶酶体膜蛋白。

功能层面，SLC45A1缺失在神经元样细胞和原代神经元中引发一系列溶酶体异常，包括LAMP1信号增强、溶酶体体积增大、核周聚集以及自噬通量受阻，重新表达野生型SLC45A1可回补上述异常。进一步研究显示，SLC45A1与溶酶体膜上的V-ATPase复合物互作，其缺失会削弱V-ATPase的稳定性，导致溶酶体酸化能力下降，铁稳态紊乱以及线粒体功能受损，表现为氧消耗率下降和活性氧水平升高。补充铁或抑制氧化应激可在一定程度上恢复线粒体功能，提示这些代谢缺陷源于溶酶体功能失衡。因此，SLC45A1缺失诱导类似LSDs的溶酶体功能障碍，而线粒体功能受损构成其下游代谢后果之一。

代谢组学分析进一步揭示，SLC45A1缺失细胞中己糖显著积累，这一现象与其此前被假定为“糖输入转运体”的功能并不一致。通过在溶酶体内加载蔗糖并经内吞转化酶水解生成葡萄糖，结合LysoIP-LC-MS定量分析，作者证实SLC45A1负责将己糖从溶酶体腔内外运。在体内，小鼠神经元溶酶体同样在缺失SLC45A1时出现己糖积累，明确了SLC45A1在神经元溶酶体中负责己糖清除，对维持溶酶体稳态和能量代谢至关重要。

综上所述，本研究构建了首个脑细胞类型分辨的溶酶体蛋白质组图谱，揭示溶酶体在不同脑细胞中存在稳定的组成差异。更重要的是，该研究重新厘清了 SLC45A1 的细胞器定位及其生理功能，使其相关神经疾病得以在溶酶体层面重新理解。基于这些证据，作者提出应将SLC45A1相关的神经发育障碍重新归类为一种神经元选择性的溶酶体储存障碍。该工作不仅拓展了溶酶体疾病的概念边界，也为理解脑细胞脆弱性的细胞器基础提供了新的研究框架。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.012

制版人： 十一

参考文献

1. Settembre, C., and Perera, R.M. (2024). Lysosomes as coordinators of cellular catabolism, metabolic signalling and organ physiology.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.25, 223–245.

2. Lawrence, R.E., and Zoncu, R. (2019). The lysosome as a cellular centre for signalling, metabolism and quality control.Nat. Cell Biol.21, 133–142.

3. Medoh, U.N., et al. (2022). Lessons from metabolic perturbations in lysosomal storage disorders for neurodegeneration.Curr. Opin. Syst. Biol.29, 100408.

4. Srour, M., et al. (2017). Dysfunction of the cerebral glucose transporter SLC45A1 in individuals with intellectual disability and epilepsy.Am. J. Hum. Genet.100, 824–830.

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