超级红利窗口？FDA新规或颠覆生物类似药开发逻辑

在刚刚结束的JPM26大会期间，美国FDA局长Marty Makary在一档电视采访中表示，生物药的医疗支出增长最快，需要控制。为此，为了改变以往生物类似药研发投入3亿美元和研发周期 5-8 年的格局，FDA决心Makary 修改规则，允许结构相似的生物药像小分子药物一样快速获批，从而将研发投入减少到2亿美元，研发周期则缩短至2.5年。希望通过这种方式，将更多生物类似药引入市场进行充分竞争，从而降低生物药的医疗支出。

的确，FDA 在过去几个月里围绕生物类似药释放出一组很清晰的信号：监管层希望把生物类似药从“成本高、周期长”的樊笼中解放出来，推向“更容易做、更值得做、更快落地”的常规供给，要让监管框架更贴近生物类似药的科学本质，把开发资源从“重复验证”引导回“真正识别差异”的环节上。

在这种“诗酒趁年华”的氛围下，FDA起草了一份扶持生物类似药开发和上市的草案指南，明确地显示出监管机构将改革思路落实下来的意愿。这份草案指南的核心是重新界定比较临床疗效研究（comparative efficacy study, CES）在证明生物类似性中的位置。主导思想是，当相似性分析（结构表征、理化性质、糖型/电荷异质性等）、功能学比较、临床药理证据（PK/PD）与免疫原性等评估，已经能够做到把关键不确定性压到足够低时，CES将不再被视为生物类似药获得监管批准的默认必选项。这一变化之所以称得上是革命性的，在于 CES 往往意味着额外的时间跨度、资金投入与执行风险，而它在很多生物类似药研发过程中带来的新增信息量，并不总能与成本成比例。

01

FDA生物类似药指南瞄准比较临床学研究

比较临床研究（CES）是什么？

比较临床疗效研究（comparative efficacy study, CES），指的是带有疗效终点（efficacy endpoints）的比较性临床研究，其用途是支持 351(k) 路径（美国《公共卫生服务法》Section 351(k) 规定的 “生物类似药/可互换生物类似药”aBLA审批）下生物类似药在 aBLA 申报中对“生物类似性（biosimilarity）”的证明。CES 是一类“以疗效终点为核心”的对照临床研究，用来检验拟申报产品与参比制剂之间是否存在临床意义差异。它指向的问题是：在完成结构与功能学比较、动物研究（如适用）、人体验证性 PK/PD、以及临床免疫原性评估之后，若仍存在关于两者之间是否可能存在“临床意义差异”的残余不确定性（residual uncertainty），FDA 认为需要用一项或多项比较临床研究把这部分不确定性压下去；申办方若判断不需要 CES，也需要给出科学依据。

FDA在其2015指南中对CES研究写得非常明确：当存在残余不确定性时，比较临床研究将成为支持生物类似性所需要的组成部分；同时，研究设计应围绕“能否评估临床意义差异”来构建，并明确要求申办方说明研究的终点、受试人群、相似性界值（similarity margin）与统计分析方法。

新政对触发CES条件的再评估

针对CES“看起来很美，做起来很贵”的潜在冗余性，FDA 用一份草案指南把提速落实到了这个审评路径中最昂贵、也最具争议的一环。

这份文件的措辞并没有否定 CES 的科学价值，而是把它重新放回351(k)这条aBLA的制度原点：351(k) 申报需要提交分析研究、毒性评估与临床研究等要素，但法规同时赋予 FDA 裁量权：在其判断某项要素不必要时，可以不要求申办方提供该项数据。新草案在引言中直接引用了这一裁量依据，并将其作为“何时 CES 可能不再需要”的制度支点。

新草案对 2015 年版指南（Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Guidance for Industry（CDER/CBER，April 2015））的既有逻辑做了清晰回顾：当完成比较分析研究、毒性评估、人体 PK/PD（若存在相关 PD 指标）与免疫原性评估之后，若仍存在关于“是否存在临床意义差异”的残余不确定性，比较临床研究将成为支持生物类似性证明所需要的组成部分；申办方若认为不需要 CES，需要给出科学理由。 这段回顾本身释放了一个关键信号：FDA并未改变“残余不确定性驱动”的总框架，变化集中在如何更新判断残余不确定性的科学方法。

真正决定新旧框架分水岭的，是草案在讨论部分对证据灵敏度的排序：FDA 明确写到，随着技术进步，当前的分析技术能够以很高的特异性与灵敏度对高度纯化的治疗性蛋白进行结构表征，并用体外生物学/生化功能实验去建模体内功能效应；在一般情况下，比较分析评估（comparative analytical assessment, CAA）对差异的检出能力往往高于 CES。草案同时给出 CES 灵敏度不足的原因分析，例如临床研究常选取已达到靶点饱和、处于治疗平台期的剂量范围，以及研究人群与终点等因素可能共同削弱差异放大能力。

对开发者来说，这种变化会把资源配置的重心进一步推向“前段证据链的说服力”：相似性分析、功能学比较、PK/PD 与免疫原性评估需要形成一套更可解释、更能覆盖关键风险点的组合证据，残余不确定性的范围与性质也需要被清晰界定。未来项目能否不做 CES，取决于申办方能否用更高灵敏度、更贴近机制的证据把“临床意义差异”的担忧压到足够低。

需要强调的是，这份草案调整的焦点在于“证据组合的默认配置”，并不触及生物类似性判断的底线。监管仍然围绕“高度相似”与“无临床意义差异”展开，只是当分析相似性、功能学比较、PK/PD 与免疫原性证据已经足够有力时，FDA 更倾向于把 CES 从常规必配中抽离出来，避免把开发资源锁定在信息增量不稳定的环节上。标准没有降低，审评注意力更集中在差异来源可解释、可量化、可追溯的证据上。

在这一逻辑下，CES 是否仍被需要，将更直接地取决于“残余不确定性”还能否被前段证据链消化。那些拥有更高分辨率结构表征、功能学模型能够覆盖关键作用环节、并且可以用临床药理指标把药理效应讲清楚的项目，更容易把不确定性压缩到监管可接受范围。相反，当机制与功能难以用体外模型或 PK/PD 指标充分刻画时，疗效终点的比较研究更可能继续承担“兜底”的证明任务。草案把这一裁量思路写得更明确，也意味着企业从项目立项阶段就需要更早规划证据链的分辨率与解释力。

这份草案指南目前仍处于征求意见阶段，FDA 页面显示的意见提交截止日为 2026 年 1 月 20 日，这也意味着接下来文本如何定稿、裁量边界如何写实，会成为产业界下一阶段最需要盯紧的监管节点之一。

02

可互换路径的制度变革

与“减少不必要临床负担”策略并行推进的，是 FDA 对可互换（interchangeable）路径的删繁就简。FDA明确表示，将通过单独举措让生物类似药更容易以“可互换”的方式开发，从而让患者与药师更容易选择低成本药物。监管层正在把竞争机制的关注点从“能否获批”进一步延伸到“获批后能否更顺畅地替代，从而获得更多的市场占有”。

在公开信息里，FDA对“切换研究（switching studies）”的态度转向尤其值得强调。在现行实践中，部分开发者会为了获得可互换许可而开展切换研究。FDA 认为这些额外研究可能拖慢开发进度，并造成公众对生物类似药安全性的困惑，因此现在总体上不再推荐切换研究。FDA 希望以此降低开发成本，并推动其更接近小分子仿制药那样的使用便利性。

当生物类似药产品更容易获得可互换标签，药房端在符合法规与支付规则的前提下就拥有更大的替代空间。处方从医生指定的某个类似药品牌，转向药房选择更低成本选项，这种“和而不同”的合法转化将更为普遍。对药房而言，可替代性提升意味着采购与配药层面的操作余地更大，能够更主动地在库存、结算与患者自付之间做优化；对支付方（患者、公司、保险机构等）而言，这种替代更容易转化为更快的成本下行。

当切换研究不再成为限制，可互换开发的额外临床负担下降，企业更容易把产品推进到“大庇天下寒士俱欢颜”的状态。Makary 也曾在公开场合指出，取消切换研究与放宽临床试验要求相结合，预计可将生物类似药的开发周期缩短一半，并节省约1亿美元的开发成本。在他看来，这不仅能提高资本市场的可预测性，也能增强企业对投资生物类似药项目的信心。他强调，过去企业从立项到上市往往需耗时五至八年，而在新政策框架下，这一周期有望缩短至两年半至五年。

03

从临床预算到方法论

生物类似药开发的经济学减负与重排

当 CES 不再被视为生物类似药开发的默认必选项，最直接的变化发生在项目管理的“关键路径”上。过去很多项目的节奏被CES锁定：试验设计、伦理与中心启动、入组速度、随访周期、以及由此带来的资金占用与时间风险，往往构成开发计划中最难压缩的部分。

在草案把裁量逻辑写得更明确后，项目成本与周期的不确定性将从“临床”转移到“临床前的证据链准备”环节。开发商因此需要殚精竭虑地收集能够豁免CES的证据，包括相似性分析的分辨率是否足够、功能学比较是否能够覆盖关键作用环节、PK/PD 与免疫原性证据是否能把残余不确定性压到监管可接受范围，以及这些证据是否能形成一套可解释、可追溯、可复现的组合论证。开发经济学的重心在前移，企业投入结构也会随之重排。“守得云开”的努力就是要“见月明”。

监管指导带来的开发影响，可能在于生物类似药的竞争壁垒将更集中在“方法学与质量体系”而不是“临床执行能力”。高分辨率结构表征与关键质量属性（CQA）框架的建立，决定了申报材料能否把差异来源讲清楚；功能学比较体系能否真正对准机制相关环节，决定了“无临床意义差异”的科学可解释性；临床药理证据与免疫原性评估能否与前段证据互相印证，决定了残余不确定性是否被有效消化。随着监管注意力进一步聚焦在这些更可量化的证据模块上，企业内部的分析平台、外部检测与方法学合作伙伴、以及围绕工艺一致性与可比性建立的质量体系，将在项目成败中占据更高权重。

从产业分工的角度看，这类变化同样会带来更明显的能力分化。对于生物类似药开发者而言，机会在于更多品种可能回到“值得开发”的区间，管线布局的可选空间扩大；挑战在于项目可行性的判断将更依赖早期证据链的质量，而不是把风险延后到临床阶段再用规模去覆盖。对于CDMO与检测服务体系而言，需求侧的偏好会更明确：客户更在意的是高分辨率表征、功能学方法学、免疫原性策略与可比性论证的整合交付能力，而不仅是单纯的产能或传统 QC 项目。对整个行业而言，这相当于把生物类似药的“做法”进一步规范化、技术化，也更接近一种可复制的供给能力。

04

FDA何以关注生物类似药

生物类似药之所以在这一轮监管讨论中被推到前台，本质上源于 两个方面 ：1）仿制药和生物类似药的重要性；2）品牌生物药覆盖面小却价格昂贵。

仿制药与生物类似药的重要性

首先，生物类似药已经成为医疗体系越来越重要的角色。自首款生物类似药上市以来，使用生物类似药的患者累计获得了约33 亿个治疗日，说明其使用规模已非常可观；更关键的是，生物类似药的可获得性还带来了约 4.6 亿个“新增患者治疗日”，即在没有生物类似药的情况下，这部分治疗覆盖很可能不会发生，因此它不仅起到替代原研的作用，还在扩大治疗可及性与总体治疗覆盖面（图1）。

图1. 截止2025年9月，生物类似药在累计治疗日和新增患者治疗日方面的贡献。（数据来源：IQVIA；图片来源：AAM）

FDA 在 2025 年 10 月 29 日的公开材料中给出了一组非常直观的数据 ： 截至 2024 年， 品牌 生物药在美国 药物 处方量中约占 5%，却 导致了 约 51% 的药品总支出 。 也正因为如此，生物类似药被视为一种更可复制的成本缓释机制：行业年度节省报告显示，仅生物类似药一项在 2024 年就带来约 202 亿美元的节省，自 2015 年首个生物类似药进入市场以来累计节省约 562 亿美元 （图2）。

图2. 美国生物类似药实现支出节约年度走势图（单位：十亿美元；数据来源：IQVIA；图片来源：AAM）

从常见疾病及其并发症的维度看，仿制药带来的价值可以被量化得非常直观：仅在 2024 年，仿制药为患者与支付体系节省了巨额处方支出，其中以心血管疾病最为突出，节省 1222 亿美元（主要疾病治疗与相关并发症用药的总节约金额，下同）；精神健康相关用药（如焦虑、抑郁）节省 768 亿美元；糖尿病节省 616 亿美元；肿瘤领域由仿制药与生物类似药合计节省 266 亿美元（图3）。这些节省并不只来自针对原发病的用药替代，也来自各类常见并发症的长期用药负担下降。

进一步看，不同治疗领域的仿制药使用比例差异很大：高血压、精神健康、调脂药和抗溃疡等领域几乎已被仿制药覆盖，仿制处方占比达到 98% 或更高；哮喘与 COPD 近五年也明显提高，从 2019 年的 64%升至 2024 年的 77%，但品牌药仍占约 23%，往往与吸入装置等复杂给药器械绑定有关。对肿瘤、自身免疫等复杂疾病来说，生物类似药能带来额外的收益：它们有望继续改善可及性，同时为医疗系统带来额外几十亿美元的节省。

图3. 2024年美国仿制药与生物类似药贡献的总成本节约适应症分布图。（数据来源：IQVIA）

品牌生物药市场的难以渗透性

在生物制剂中，尽管生物类似药的使用正在变得更普遍，但整体渗透率仍偏低，绝大部分市场的仍然为品牌生物制剂所把持。而且不同分子之间差异极大：生物类似药进入市场满三年后，按治疗日计算的用量份额平均约24%，范围从胰岛素 lispro 的8%到贝伐珠单抗的82%。阿达木单抗生物类似药到2024年底的用量份额约21%，较2023年底的2%明显提升，背后与保险和药房合同推动有关。即便采用提升，份额往往集中在一两家企业，市场仍未形成能稳定支撑多家竞争者并行的格局，存在“赢家通吃”带来的不确定性。

美国生物类似药管线的覆盖面依然很窄：在预计将于 2025–2034 年间失去专利保护的 118 个生物制品中，只有约 10% 目前处于“将面对生物类似药竞争”的状态（包括临床开发中的生物类似药，以及已获批但尚未上市的产品）。而且这种竞争高度指向那些“高销售额品牌生物制剂”：当品牌生物制剂在专利到期前的年销售额超过 10 亿美元时，更容易出现生物类似药开发；低销售额的品牌生物制剂几乎没有生物类似药管线（图3）。说明开发资源主要追逐更确定的收入空间，导致大量中低销售额到期品种在可见时间内仍可能缺乏有效竞争。

图3. 2025-2034年失去专利保护的品牌生物制剂的生物类似药竞争局面。（数据来源：IQVIA；图片来源：AAM）

05

把握时代红利

生物类似药如何不负如来不负卿

接下来几年，生物类似药的发展将面临监管框架与项目开发方法论带来的变局。临床比较疗效研究不再被默认为必选项、可互换路径趋向简化，但竞争门槛没有消失，门槛的位置在前移：不再主要由大型临床执行能力决定，而更多由高分辨率表征、机制相关的功能学体系、可解释的PK/PD证据与免疫原性策略决定。谁能在早期把关键质量属性与差异来源讲清楚、把残余不确定性收敛到可接受范围，谁就更可能把开发周期压缩到更可预测的区间，从而弄潮儿向涛头立，手把红旗旗不湿。

这种前移有可能会直接改变产业组织方式。开发者将更早把资源投入到分析平台与方法学体系上；市场端同样会出现分化：支付方与药房体系拥有更强的替代工具后，会推动生物类似药的份额上升。

更值得关注的是，生物类似药管线仍会优先追逐那些重磅生物制剂，大量中低销售额到期品种仍可能缺乏开发者。要改变这一点，政策工具需要从审批端延伸到市场端：更清晰的替代规则、更稳定的合同激励、更透明的报销与支付路径，才能让企业在立项时看到更确定的回报。

旧时王谢堂前燕的品牌生物制剂，能否变身生物类似药，更快更有效地飞入寻常百姓家？这取决于监管机构的支持、开发商的意愿与能力，类似药的质量，以及处方的青睐。

而对于现有玩家来说，将如何应对大量新玩家涌入所带来的冲击？这又将是一场有趣的商战。

Ref.

Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Updated Recommendations for Assessing the Need for Comparative Efficacy Studies. Guidance for Industry. FDA. October 2025.

Kelly, C. Biosimilar Interchangeability Guidance Eliminating Switching Studies Coming Soon. Pink Sheet. 29. 10. 2025.

2025 U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report. AAM. September 2025.

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