为什么细菌疫苗比病毒疫苗更难研发？

作为一名与疫苗打了多年交道的行业人员，我常被问到一个问题：“我们有了新冠mRNA疫苗，能这么快对付新病毒，为什么对很多肆虐已久的细菌，比如耐药的金黄色葡萄球菌，却依然没有有效的疫苗？” 这背后，正是疫苗学中一个深刻而有趣的难题，对抗细菌，往往比对抗病毒更为艰难。

要理解这一点，我们得从最根本的差别说起：敌人本身的复杂程度。

病毒结构简单，其全部成分只能构成几十个抗原；细菌是拥有完整细胞结构的单细胞生物，大小通常是病毒的100倍，结构复杂，内部则有成千上万的蛋白质和核酸，这些部件共同构成了几千个潜在的抗原。研发病毒疫苗像是用特征明显的通缉令抓间谍，而研发细菌疫苗，则像要攻破一座不断变换旗帜、且拥有重重防御工事的城堡——你首先得从海量的目标中，找出哪几个才是摧毁城堡的关键弱点。

找到正确的“靶心”异常困难

对于许多病毒，找准一个关键抗原就可能成功。但细菌致病手段繁多，单一靶点疫苗常常失败。以金黄色葡萄球菌为例，过去几十年，针对它的多个疫苗在临床后期试验中折戟沉沙。例如，某制药巨头的疫苗针对细菌表面的IsdB蛋白，在人体三期临床试验中不仅未能预防感染，接种后发生感染的病人死亡率反而更高；另一个包含4种抗原的候选疫苗，虽激起强烈抗体反应，却依然无法降低感染率。这些教训深刻地表明，我们对细菌与人体免疫系统之间复杂的攻防博弈，理解还远远不够。

细菌的“狡诈”超乎想象，免疫印记与抗原变异

许多细菌能与人体长期共生，这导致了“免疫印记”现象：人体早期形成的初级免疫记忆可能不完整甚至错误，接种疫苗时免疫系统优先调用旧有的、非保护性的记忆，导致疫苗效果大打折扣。

此外，细菌能通过“抗原变异”来换装。肺炎球菌有90多个血清型，脑膜炎球菌也有12个型别。这就是为什么肺炎球菌多糖疫苗需要“价”数很高（如23价），以覆盖尽可能多的常见致病型别。

免疫策略的根本不同

病毒疫苗核心任务是激发细胞免疫；对抗细菌，尤其是胞外菌，更需要强大的体液免疫（产生抗体）。但问题在于，许多关键的细菌抗原是多糖，单纯的多糖抗原很难激发婴幼儿有效的、持久的免疫记忆，需采用“结合疫苗”技术（将多糖连接到载体蛋白上），工艺复杂度和成本倍增。

即便对付细菌毒素，策略也不同。比如白喉和破伤风疫苗，接种的是“类毒素”，免疫力是针对毒素的，目的是中和掉细菌的致命武器。

新的希望与持续的障碍

mRNA技术用于细菌疫苗有希望，但挑战独特：细菌的许多重要蛋白需翻译后修饰（如糖基化），而mRNA疫苗产物的糖基化模式可能与细菌天然蛋白不同，影响抗体有效性；还需设计mRNA序列以诱导对抗细菌所需的、以抗体为主导的免疫反应。

科学界正迎难而上：例如针对空肠弯曲杆菌，中国科学家尝试用化学方法人工合成其荚膜多糖的最小关键结构单元——“二糖”，证实能激发有效免疫反应；利用反向疫苗学、人工智能筛选海量细菌基因组数据，寻找高度保守且关键的靶点，也是热门方向。

最后，治疗手段的可及性影响了研发动力。抗生素曾为细菌感染提供有效治疗，过去几十年资源向病毒疫苗倾斜。然而，随着抗生素耐药性成为全球危机，研发有效细菌疫苗的紧迫性已前所未有地凸显。

总而言之，细菌疫苗的研发之路，是一条对抗更复杂结构、更狡诈策略、更微妙免疫反应的攀登之路。它的艰难，反衬出生命科学的深邃；而每一次挫折与突破，都在拓展我们对于免疫和生命的认知边界。

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撰写| 顾春风

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice