Nat Immunol | 活性醛类通过改变肿瘤微环境中的代谢而加速CD8+ T细胞耗竭

撰文 |章台柳

PD -1 阻断疗法面临的主要挑战是许多患者对此类治疗无反应，其治疗效果很大程度上受肿瘤浸润CD 8+ T细胞耗竭的影响。虽然CD 8+ T细胞的耗竭是一个连续过程，但耗竭的CD 8+ T（Tex）大致可分为Tex前体细胞和终末Tex。Tex前体细胞的特点是寿命长、增殖能力强，并能产生效应T细胞；而终末Tex则已失去增殖能力，其中大多数会发生细胞死亡。最近的研究显示，PD -1 阻断疗法的抗肿瘤效应并非通过恢复终末Tex细胞的活力实现，而是通过Tex前体细胞扩增为功能性效应T细胞来介导的【1】。因此，在肿瘤微环境（TME）中生成或维持Tex前体细胞至关重要。调控T细胞代谢是诱导荷瘤宿主体内产生Tex前体细胞的一种实用策略。

T细胞中糖酵解和线粒体代谢的平衡受到精细调控，以满足其在不同分化阶段（如初始、效应和记忆T细胞）和功能状态下的能量需求。虽然糖酵解对于初始T细胞分化为效应T细胞至关重要，但过度依赖糖酵解反而会损害T细胞的效应功能并加速其耗竭。事实上，糖酵解抑制剂如2-DG和Akt抑制剂能够延缓T细胞耗竭，增加长期存活T细胞的数量，从而增强抗肿瘤免疫力。在糖酵解受抑制时，T细胞更倾向于利用线粒体代谢并上调脂肪酸氧化（FAO）活性，这对于T细胞的长期存活至关重要。与此一致的是，FAO激活剂，如苯扎贝特、非诺贝特、二甲双胍和亚精胺，能减少终末Tex细胞的产生并增加长期存活T细胞的数量。这些日益增多的证据表明，糖酵解与FAO之间的平衡对于决定抗肿瘤免疫反应至关重要。最近的研究表明，终末 T ex细胞会积累脂质过氧化物并抑制其线粒体活性，从而进一步加速耗竭。由于脂质过氧化会导致铁死亡，终末 T ex细胞可能遭受氧化应激诱导的细胞死亡。脂质积累与 CD8⁺ T ex细胞中 FAO 相关酶——极长链酰基辅酶 A 脱氢酶的表达降低有关，这提示 FAO 在 TME 中 CD8⁺ T 细胞有效发挥功能方面起着重要作用。

PD-1 是 T 细胞通过抑制 T CR和 CD28 信号传导来避免过度激活诱导细胞死亡的一个检查点。已知 PD-1 信号会抑制糖酵解并增强 FAO ，这有利于 T 细胞的长期存活。然而， TME 中的 PD-1⁺ T ex细胞通常寿命较短，且线粒体代谢受损，这表明糖酵解与 FAO 的平衡失调。糖酵解与 FAO 的平衡如何与 T 细胞耗竭过程相关联，目前尚未完全阐明。

近日 ，来自 京都大学的 Kenji Chamoto 团队 在 Nature Immunology 杂 志上发表文章 Active aldehydes accelerate CD8+ T cell exhaustion by metabolic alteration in the tumor microenvironment ，发现肿瘤中CD8+T细胞的线粒体状态（以线粒体质量和线粒体膜电位为特征）与这些细胞的耗竭程度相关，且可根据线粒体状态将终末Tex细胞区分成存活细胞和早期凋亡细胞群体。尽管存活终末Tex细胞高表达PD -1 ，但具有高糖酵解活性和低FAO，将其定义为“代谢耗竭”。Tex细胞会以耗竭程度依赖的方式增加脂质过氧化的终产物——活性醛类物质。醛类物质会促进T细胞的糖酵解并抑制FAO。T细胞特异性FAO酶缺陷的小鼠会产生更多的丙烯醛（一种代表性醛类），从而加剧T细胞耗竭并削弱抗肿瘤免疫。丙烯醛部分来源于线粒体，并会破坏线粒体结构。抑制脂质过氧化或醛类物质的药物可通过纠正代谢失衡来增强PD-1阻断疗法的效果。因此，FAO受损产生的活性醛类可引发代谢失衡的恶性循环，最终导致T细胞耗竭。

初始CD 8+ T细胞可根据其线粒体膜电位和线粒体质量分为四个群体，D 1- D 4 。体外诱导CD 8+ T细胞耗竭模型中，CD 8+ T细胞从D 1 到D 4 实现顺序分化。肿瘤中耗竭的CD 8+ Tex细胞的线粒体状态也在D 4 区。D 1 到D 4 分化，Annexin V阳性率的增加，耗竭标记物从D 1 到D 3 逐渐增加，大多数在D 4 中减少，可能是由于这些细胞正处于死亡过程。而Tex前体细胞标记物从D 1 到D 3 逐渐降低。追踪体内T细胞分化轨迹，发现肿瘤浸润的PD 1+ CD 8+ T细胞逐渐从D 1 分化到D 3 。且MC38肿瘤中T细胞的细胞因子产生能力和细胞毒功能从D1到D3依次增加。对肿瘤浸润的PD 1+ CD 8+ T细胞的D 1- D 3 群体进行scRNA - seq和TCR克隆分析，拟时序分析反映了从D 1 到D 3 存在渐进分化过程，从D 1 到D 3 存在定向的克隆扩增。体外再刺激显示，增殖能力从D 1 到D 3 逐渐下降，这表明D 3 细胞已经进入一种状态，无法通过进一步刺激进行有效分裂。随后探究肿瘤组织中PD 1+ CD8+ T细胞的代谢流向，发现糖酵解活性从D 1 到D 3 逐渐增加；而关键的FAO酶HADHA则随着耗竭程度的加深而逐渐减少，即线粒体FAO活性随着耗竭程度的加深而受损。即 CD8⁺ T 细胞的线粒体状态可以表征 TME 中的耗竭阶段，这是传统耗竭标记物无法捕捉的。终末分化的 T ex细胞分为存活和早期凋亡两个群体：存活的终末Tex细胞线粒体膜电位和糖酵解活性增加，而凋亡的终末 T ex细胞代谢适应性降低，其特征为线粒体去极化和低糖酵解活性。

由活性氧（ROS）诱导的脂质过氧化是T细胞耗竭过程之一。研究人员发现在TME中， PD-1⁺CD8⁺ T 细胞中的线粒体 ROS （ mROS ）和脂质过氧化物（脂质自由基）的积累与从 D1' 到 D3' 的耗竭程度成正比。活性醛类是脂质过氧化的终产物，其毒性比ROS强十倍以上。检测发现活性醛类——丙烯醛、丙二醛等水平随着耗竭程度的加深而升高。人类癌症中，随着肿瘤浸润CD 8+ T细胞的耗竭程度，也观察到更多的丙烯醛累积。因此，活性醛类随着耗竭程度加深而逐渐积累是一个普遍现象。体外添加丙烯醛能促进CD 8+ T细胞糖酵解水平，显著增强了 CD8⁺ T 细胞的葡萄糖摄取、 PD-1 表达和增殖能力，表明其加速了 T 细胞分化。而且推动T细胞从D 1 向D 4 分化。即内源性丙烯醛促进线粒体功能失调和代谢耗竭。

为了确定FAO在T细胞代谢耗竭中的作用，对T细胞特异性缺失HADHA的小鼠进行分析。与野生型小鼠相比， HADHA-T KO 小鼠中初始外周 CD8⁺ T 细胞并未增加 FAO 相关分子或功能（包括脂质自由基、丙烯醛、 Akt-mTOR 信号转导、 2-NBDG 摄取、脂肪酸转运蛋白 CD36 和脂肪酸摄取）的表达；然而，与野生型小鼠相比， HADHA-T KO 小鼠的肿瘤浸润 PD-1⁺CD8⁺ T 细胞上调了脂肪酸转运蛋白 CD36 的表达并增加了脂肪酸摄取。这些 HADHA 缺陷的 T 细胞比野生型细胞积累了更多的脂质自由基和丙烯醛，并表现出更强的 Akt-mTOR 信号转导和 2-NBDG 摄取。同时，与野生型小鼠相比， HADHA-T KO 小鼠的肿瘤生长更快，肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞的频率更低。即FAO功能障碍加速代谢耗竭。相应的，使用 脂质自由基清除剂维生素E和醛特异性清除剂NBHA 可 逆转HADHA-T KO小鼠的低抗肿瘤活性 。此外，给予维生素E或 NBHA 均能增强 PD-L1 mAb 的抗肿瘤活性。尽管无论是否使用 NBHA ， PD-L1 mAb 治疗都增加了 CD45⁺ 细胞中 PD-1⁺CD8⁺ TILs 的频率，但它们的代谢表型发生了改变。单独PD - L 1 mAb减少PD 1+ CD 8+ TILs中的D 1 群体，并增加D 3 群体，而PD - L 1 mAb + NBHA则较少D 3 ，增加D 1 群体。即丙烯醛清除剂通过抑制 TME 中 CD8⁺ T 细胞的代谢改变和分化来增强抗肿瘤免疫。

总的来说， 这项研究揭示了终末耗竭的CD8+T细胞具有低脂肪酸氧化（FAO）活性，处于代谢耗竭状态，伴随着活性醛类的积累。积累的活性醛类会进一步损害FAO活性并加速糖酵解信号转导。即活性醛类通过改变肿瘤微环境中的代谢而加速CD8+T细胞的耗竭。

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02370-w

制版人： 十一

参考文献

1. Miller, B. C. et al. Subsets of exhausted CD8(+) T cells differentially mediate tumor control and respond to checkpoint blockade.Nat. Immunol.20 , 326–336 (2019).

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