Cancer Cell | 人类胶质瘤相关巨噬细胞致病亚群的鉴定

撰文 | Qi

神经胶质瘤，尤其是最具侵袭性的胶质母细胞瘤（GBM），是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤 ， 其治疗至今仍是神经肿瘤学领域最严峻的挑战之一。胶质瘤存在两条主要的发病路径：一是从起始即为最高级别（原发性GBM），二是从低级别胶质瘤（LGG）逐步恶性转化而来。后者的转化机制，长期以来是领域内的核心谜团。传统观点聚焦于肿瘤细胞自身的基因突变积累，然而越来越多的证据表明，许多低级别胶质瘤在向高级别转化时，其基因组图谱并未发生剧烈变化。这强烈暗示，肿瘤细胞以外的力量——肿瘤微环境，尤其是其中的免疫细胞，扮演了至关重要的推手角色。

在胶质瘤免疫微环境中，胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）可占肿瘤质量的30%-50%，数量远超其他免疫细胞 ， 已被证实参与支持肿瘤生长、血管生成、免疫抑制和侵袭转移等多种促癌功能【1, 2】。然而，针对GAMs的整体清除或重编程策略，在临床前研究和临床试验中均未取得预期成功。一个重要原因是，GAMs是一个高度异质性的群体，其中可能混杂着促瘤和抑瘤的不同亚群 ， 不加区分地靶向所有GAMs，可能伤及有益部分，疗效自然有限。然而，基于传统单细胞转录组聚类分析定义出的亚群，在不同研究、不同数据集间常常不一致，且缺乏明确的功能验证和可靠的表面标记物 ， 这导致 人们 始终无法在患者样本中精确地定位、分离和靶向这些假想的致病亚群。

近日，来自美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Kenny Kwok Hei Yu (余國熙)团队在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为Characterization of a pathogenic subpopulation of human glioma associated macrophages linked to glioma progression的文章，他们 通过整合分析人类胶质瘤手术样本的scRNA-seq和scATAC-seq数据，基于基因调控网络（GRN）推断，鉴定出一个在高级别胶质瘤中富集的功能性独特巨噬细胞亚群，命名为 “恶性相关胶质瘤相关巨噬细胞（mGAMs）”，其核心是一个以转录因子FOSL2为中心的基因调控网络，ANXA1和HMOX1是可靠的细胞表面标记物。总之，他们 不仅定义了一个新的、功能明确的致病性GAM亚群， 还 揭示了mGAMs可能是驱动低级别胶质瘤向高级别转化的关键微环境因素，为胶质瘤的预后判断和靶向治疗开辟了全新途径。

该 团队首先对15例人脑胶质瘤手术样本（包括IDH野生型和突变型）以及2例正常脑组织进行了scRNA-seq和scATAC-seq测序。 由于传 统的无监督聚类方法定义的亚群在不同参考数据集间映射结果不一致，缺乏稳健性 ， 于是 他们转变思路，引入了基因调控网络（GRN）推断。GRN代表了控制细胞身份和功能的指挥系统 ， 即 转录因子通过结合特定的染色质区域（增强子/启动子），调控下游靶基因的协同表达。 结果 显示 ， 在高级别胶质瘤富集的GAM原型细胞中，一个以转录因子FOSL2为中心的调控网络被显著激活 ， 其调节网络包含 54个核心靶基因 ， 功能富集在“细胞对缺氧的反应”和“血管生成的调节”等关键促瘤通路。 由于 FOSL2 高表达于 GAMs中 ， 他们将此 GAM亚群定义为 “恶性相关GAMs（mGAMs）” 。生存分析显示，在TCGA的低级别胶质瘤队列中，高mGAM特征与患者的不良预后显著相关。

如何从复杂的肿瘤样本中捕获活的mGAMs进行功能研究 呢 ？ 通过 对FOSL2调节的表面蛋白编码基因进行组合筛选，ANXA1（膜联蛋白A1）和HMOX1（血红素加氧酶1）这对组合脱颖而出 ， ANXA1+HMOX1+的GAMs比例与肿瘤病理分级正相关，而与IDH突变状态关联较弱。 随后，他们对 mGAMs进行一系列功能学检验 ， 例如 mGAMs的培养上清能显著增强内皮细胞成管 ， 证实其 促血管生成与基质重塑 的能力；在缺氧条件下， 与mGAMs共培养会显著诱导CD4+ T细胞向FOXP3+ Tregs分化 。 此外，他们 将患者来源的mGAMs与低级别IDH突变型胶质瘤细胞系BT142进行共培养 ， 发现肿瘤球变大、 增殖标志物Ki67和干细胞/间质标志物CD44表达 上调，将此 BT142细胞植入小鼠脑内，其成瘤速度和侵袭性远高于对照组，导致小鼠生存期显著缩短。

接下来，该团队 利用循环免疫荧光（CyCIF）对组织切片进行多标志物成像，直观 观察 到mGAMs（ANXA1+HMOX1+IBA1+）在高级别胶质瘤中成簇聚集，并与缺氧标志物HIF1α和FOSL2蛋白共定位 。 最有力的证据来自两例手术病例：一例 是 IDH野生型GBM患者：术前使用5-ALA荧光标记，术中将强荧光区（高级别）和弱荧光区分别取样 ， 流式分析显示，强荧光区的mGAMs比例高达78.8%，远高于弱荧光区的38.3%。 另 一例正在发生转化的IDH突变型低级别胶质瘤患者：通过MRI精准定位新出现强化（转化）的区域和非强化区域 ， 结果显示，转化区域的mGAMs比例高达80.7%，而非强化区域仅为31.4%。这些数据将mGAMs的存在与胶质瘤最关键的临床事件——恶性进展和高级别转化，直接、动态地联系在一起。

综上，这项工作明确地定义了具有促瘤作用的mGAMs亚群，可直接教唆肿瘤细胞变得更具侵袭性和干细胞特性，从而推动整个疾病向更恶性的阶段发展。未来可以根据活检中 mGAMs特征 预测 低级别胶质瘤的转化风险，实现更精准的个体化管理 ， 也可以将其 依赖的FOSL2通路、ANXA1/HMOX1表面蛋白 等设计为治疗靶标。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.010

制版人： 十一

参考文献

1. Hambardzumyan, D., Gutmann, D.H., and Kettenmann, H. (2016). The role of microglia and macrophages in glioma maintenance and progression.Nat. Neurosci.19, 20–27. https://doi.org/10.1038/nn.4185.

2. Komohara, Y., Ohnishi, K., Kuratsu, J., and Takeya, M. (2008). Possible involvement of the M2 anti-inflammatory macrophage phenotype in growth of human gliomas.J. Pathol.216, 15–24. https://doi.org/10. 1002/path.2370.

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