综述｜布比卡因脂质体用于心脏手术后镇痛的研究进展

布比卡因脂质体用于心脏手术后镇痛的研究进展

沈筱苒1 齐择优2 张官正1 李兆阳1 张芷伊2 林多茂3

1北京市心肺血管疾病研究所

2首都医科大学附属北京安贞医院麻醉手术中心

3清华大学第一附属医院麻醉科

通信作者：林多茂

Email:linduomao@mail.ccmu.edu.cn

【摘要】术后镇痛是心脏手术围术期多学科协作诊疗中的关键环节，镇痛不足不仅影响患者术后康复质量、增加并发症发生率，还可能增加医疗资源消耗。传统阿片类药物主导的镇痛模式，因存在呼吸抑制、胃肠功能障碍等不良反应，日益难以满足加速术后康复理念的需求。近年来，随着多模式镇痛技术的发展和新型镇痛方法的涌现，布比卡因脂质体作为一种新型长效局部麻醉药在临床应用，为优化心脏手术后镇痛策略提供了新的可能。本文基于循证医学证据，从作用机制、安全性以及在心脏手术后镇痛中的具体应用三个方面系统综述了布比卡因脂质体在心脏手术后镇痛的研究进展，并对其临床应用前景进行总结。

【关键词】术后镇痛；布比卡因脂质体；心脏手术

心脏手术后急性疼痛具有较高的临床发生率及潜在危害性。既往前瞻性研究［1］显示，近三分之一的患者在术后3个月随访时仍报告存在疼痛，约15%的患者在术后1年仍有持续性疼痛，甚至近10%的患者术后7年仍存在切口内和周围持续疼痛［2］。其疼痛机制涉及多源性伤害性刺激，包括胸骨切开/牵拉、乳内动脉剥离、纵隔引流管刺激、臂丛神经牵拉及手术体位等多重因素［3-4］。优化围术期镇痛策略，构建安全高效的疼痛管理模式，在实现充分镇痛的同时最大限度减少药物相关不良反应，已成为麻醉学科改善心脏手术患者预后及提升术后生活质量的重要任务［5］。现国际上提倡采用多模式镇痛［6］，即联合使用不同作用机制的镇痛药物或镇痛方式进行的一种镇痛模式，以减少阿片类药物的用量。长效局部麻药如布比卡因脂质体因其较长的单次注射镇痛时效，无需术后置管的舒适高效镇痛方式，符合目前减少阿片类药物使用的多模式镇痛的趋势，已成为当今药物开发的研究热点［7］。本文综述了布比卡因脂质体在心脏手术后镇痛中的应用进展，为国内的心脏手术后镇痛提供参考。

布比卡因脂质体概述

作用机制布比卡因脂质体是美国食品药品监督管理局于2011年批准上市的一种新型的酰胺类长效缓释局麻药，即采用脂质体技术制备而成的缓释布比卡因，剂型为注射用悬浮液Exparel［8］。中国国家药品监督管理局于2022年11月批准布比卡因脂质体注射液上市，是国内首个获批的脂质体剂型长效缓释局麻药。

布比卡因的药物半衰期为162 min，因其局部镇痛作用的持续时间有限［9］，为延长镇痛时间，其中一种方法就是与较大的载体复合，使其在注射部位停留较长时间，逐渐释放麻醉剂。多囊脂质体（即DepoFoam）［10］是一种理想载体，它由许多非同心囊泡构成，内部类似于泡沫状矩阵，囊泡由类脂双分子磷脂膜分隔，每个囊泡均可包裹被装载药物的水溶液。当皮下注射布比卡因脂质体时，随着囊泡的逐渐降解，药物从破裂的囊泡中释放，但整体仍保持多囊结构；布比卡因释放延长，最终达到良好的缓释镇痛效果［11］。布比卡因脂质体的规格为266 mg，每支20 ml，含量为1.33%，其效应相当于普通布比卡因300 mg。布比卡因脂质体进入人体后，血药浓度呈现双相峰值，并且释放分为3个阶段：最初2～4 h内，脂质体膜表面及溶解于介质内的游离布比卡因释放入血；随后，布比卡因通过脂质屏障缓慢扩散至外部介质，形成低浓度的缓慢释放；最后，脂质体膜水解致使囊泡破裂，将剩余药物释放［12］。

安全性布比卡因有全身毒性，特别是心脏毒性，并且难以进行药物逆转和复苏［13］，一支脂质体布比卡因含有布比卡因266 mg，被封装在脂质体中，有3%是立即游离的（8 mg）［8］，即布比卡因脂质体制剂除去囊泡内被包裹部分药剂，还应考虑游离态布比卡因分子，故其释放时的浓度是否会产生严重的全身毒性,特别是心脏毒性值得关注。

Manson等［14］的一项前瞻性观察性研究，评估了外侧开胸手术后在肋间隙注射布比卡因脂质体266 mg的药代动力学，发现最高药峰浓度为1.2 μg/ml，中位药峰浓度为0.6（0.3） μg/ml（95%CI 0.46～0.74 μg/ml），药峰浓度未达到毒性浓度（2 μg/ml），未发现局麻药毒性病例。Springer等［15］将布比卡因脂质体20 ml（266 mg）、0.25%布比卡因30 ml（75 mg）、肾上腺素以及生理盐水10 ml在全膝关节置换术期间注射到膝盖，结果显示,最高血清布比卡因水平记录在第48小时，为1.2 μg/ml，并且在研究的其他时点布比卡因血清水平未高于0.9 μg/ml。Hu等［16］研究分析了包括股沟疝修补术、全膝关节置换术、痔切除术和拇囊炎切除术的4种不同手术的4项随机、主动和安慰剂对照试验的数据，旨在比较布比卡因脂质体在不同手术患者中的安全性、有效性和药代动力学特征，结果显示，在这4项研究中评估的布比卡因脂质体最大剂量（在全膝关节置换术中使用布比卡因脂质体532 mg）产生的平均药峰浓度为0.935 μg/ml，均低于预期发生中枢神经系统和心血管毒性的阈值范围（2～4 μg/ml）。并且在Springer等［15］研究纳入的15例患者中，尚未发现包括舌头麻木、视觉障碍、肌肉抽搐和头晕等不良反应及更严重的症状包括抽搐、昏迷、呼吸停止和心血管抑制等神经系统或心脏并发症。Tirotta等［17］一项前瞻性随机双盲对照性临床试验发现在12～17岁接受脊柱手术的患者中，布比卡因脂质体给药后的平均药峰浓度低于布比卡因（357 ng/ml vs. 564 ng/ml），进一步支持布比卡因脂质体在未成年患者应用中的安全性。

布比卡因脂质体在心脏手术后镇痛中的应用

最佳疼痛控制仍然是心脏手术中亟需关注的问题［18］。值得注意的是，最新循证医学研究［19］证实，治疗不当的急性心脏手术后疼痛不仅会影响患者的健康状况，还会增加患者慢性疼痛的风险。现今已有多种关于心脏手术后镇痛方式的新尝试。基于循证医学证据，国际学界倡导的多模式镇痛方案，即通过联合应用不同作用机制的镇痛药物或镇痛方式，已被证实可显著降低阿片类药物的临床需求量。多模式镇痛方案的药物选择具有多样性，涵盖非甾体抗炎药、抗抑郁药及局麻药等不同类别。布比卡因脂质体作为新型长效缓释局麻药，其多囊泡脂质体结构通过药物包裹-缓释机制实现靶向递送，可显著延长单次给药后镇痛持续时间，减少术后阿片类药物的消耗，并且注射操作相对简单，对心脏手术后多模式镇痛有重要意义。

近年来，布比卡因脂质体的出现为各种类型手术的术后疼痛管理提供了新的可能性，并在包括骨科、普外科等多个专业领域的不同术式中展现出确切的镇痛效果［20-24］。然而，目前关于布比卡因脂质体在心脏手术中应用的研究仍相对有限。在现有的心脏手术相关研究中，布比卡因脂质体应用方式多为伤口局部浸润麻醉和区域性神经阻滞，后者以前锯肌平面阻滞和肋间神经阻滞为主。

伤口局部浸润麻醉布比卡因脂质体作为一种新型的酰胺类长效缓释局麻药，在心脏手术围术期伤口局部浸润麻醉中展现出重要的临床应用潜力。现有证据表明，该制剂不仅能有效改善患者术后疼痛评分，还可减少阿片类药物消耗、缩短住院时间，并助于节约医疗成本。在一项双盲随机对照研究中，Subramaniam等［25］纳入择期行正中开胸心脏手术的患者，随机分为两组，在切口闭合前进行切口周围局部浸润注射，试验组采用布比卡因脂质体20 ml（266 mg）+0.25%布比卡因40 ml （100 mg），对照组则仅使用0.25%布比卡因（按2 mg/kg计算，最大剂量不超过150 mg），结果显示，试验组患者运动时疼痛评分明显低于对照组，术后72 h内，试验组阿片类药物消耗量明显低于对照组；试验组患者心房颤动发生率亦明显降低，提示布比卡因脂质体在改善手术预后方面可能具有多方面的积极影响。此外，试验组48 h血清皮质醇水平较对照组显著降低，提示布比卡因脂质体有助于减轻手术引发的应激反应，促进激素水平在术后更早趋于稳定，从而为患者术后生理恢复创造有利条件。

在特殊患者人群心脏手术中，布比卡因脂质体的应用亦显示出显著临床优势。张春燕等［9］针对行胸骨正中切口心脏手术的老年患者进行研究，比较了切口局部浸润应用布比卡因脂质体与未使用该制剂的患者结局差异。结果显示，使用布比卡因脂质体的患者术后首次镇痛时间显著延长，术后72 h内阿片类药物累计用量减少，同时，在术后24、48及72 h多个时点，其静息时疼痛评分均显著低于对照组，进一步支持该镇痛方式在老年这一特殊人群中的积极意义。而在针对心脏手术患儿的研究中，Tirotta等［26］也发现使用布比卡因脂质体患儿在手术室拔管率显著更高，并且阿片类药物（吗啡）使用率显著降低（95.5% vs. 100.0%）。上述研究结果表明，布比卡因脂质体在全年龄段人群中不仅疗效确切，且药效稳定性较高。此外，通过其缓释特性，布比卡因脂质体能够在局部组织中持续提供镇痛效果，从而减轻手术创伤引发的应激反应，并可能降低因高强度疼痛及阿片类药物大量使用所引发的相关并发症，表明在多模式镇痛发展中布比卡因脂质体用于伤口浸润麻醉的巨大潜力。

区域性神经阻滞过去几十年中区域镇痛的引入彻底改变了各种类型手术的术后疼痛管理，尤其是骨科手术。如今，区域神经阻滞逐渐被引入心脏手术等其他类型的手术中［27］。区域镇痛技术在心脏手术中的应用，在深部阻滞（如椎管内与椎旁阻滞）方面存在两大风险：深部阻滞操作与心脏手术常规的抗凝治疗相悖，存在出现硬膜外血肿及后续神经功能缺损的高风险；交感神经切除术所导致的生理性血管扩张，可能在心功能储备不足的患者中诱发严重的血流动力学不良事件。这些风险极大地制约了深部阻滞技术在心脏手术中的适用性［28］。在此背景下，前锯肌平面阻滞与胸旁肋间神经阻滞等更具优势的区域性镇痛技术出现并发展。研究［29］显示，这些技术不仅学习曲线更为平缓、起效迅速，且其风险与并发症发生率也显著低于椎管内镇痛。此外，这些阻滞方式位置更浅，故在全身肝素化存在的情况下，能够减少阻滞期间对血管结构产生的伤害［30］。但是区域性神经阻滞的注射药物多为布比卡因等传统局麻药，应用布比卡因脂质体进行区域性神经阻滞是否能够有效减轻心脏手术后疼痛，进而促进早期恢复并缩短住院时间，至今尚存争议。

关于布比卡因脂质体在心脏手术后镇痛中前锯肌平面阻滞的应用效果仍有不同观点。Alfirevic［3］等将接受机器人辅助二尖瓣修复手术的患者随机分为两组，试验组采用布比卡因脂质体20 ml（266 mg）+0.5%布比卡因30 ml（150 mg），对照组采取常规镇痛，结果显示，两组术后72 h内静息时疼痛评分和阿片类药物消耗量无明显差异。此外，两组在机械通气时间、重症监护室停留时间及术后并发症发生率方面差异亦无统计学意义。上述结果提示尽管布比卡因脂质体在理论上具有延长镇痛时间的优势，在实际临床应用中却未能显示出显著改善心脏手术患者的术后疼痛控制和康复指标的效果，可能原因包括药物扩散范围受限、个体差异较大以及神经阻滞操作时机与方式的影响。在胸科手术中布比卡因进行前锯肌平面阻滞则表现出显著优势［31］。上述结果表明，不同手术类型可显著影响布比卡因脂质体用于前锯肌平面阻滞时的镇痛效果，对于涉及更精细的解剖结构、更长的心肺转流时间及更高的操作精度的心脏手术而言，单一区域阻滞技术可能不足以提供充分镇痛。

布比卡因脂质体在心脏手术胸旁肋间神经阻滞中的应用效果也存在一定争议。Lee等［32］双盲随机对照研究评估了布比卡因脂质体进行胸旁肋间神经阻滞在心脏手术后镇痛中的效果，在手术结束时由外科医师进行神经阻滞，试验组接受0.53%布比卡因脂质体50 ml，对照组选用生理盐水50 ml，结果表明，整个注射后72 h的观察期内，试验组患者的疼痛评分无明显降低。然而，当采用线性混合效应模型对总体疼痛轨迹进行分析时，试验组则表现出具有统计学意义的疼痛评分下降趋势。并且阿片类药物消耗量亦无显著差异。这一发现与Rolfzen等［33］的回顾性研究结果一致，该研究同样提示布比卡因脂质体胸旁肋间神经阻滞未能缓解术后3 d内疼痛，并且未减少阿片类药物需求。值得注意的是，Lee等［32］研究发现通过混合效应模型总体疼痛评分改善，提示布比卡因脂质体可能可通过提供持续稳定的背景镇痛，在动态疼痛管理过程中发挥调节作用。将布比卡因脂质体与速释型局麻药联合使用，并结合多种区域性神经阻滞技术，或可通过协同作用更充分地发挥其缓释优势，最终可能实现更理想的全程疼痛管理效果。

上述研究结果揭示了布比卡因脂质体区域神经阻滞在复杂手术应用下的局限性，其潜在机制可能涉及多方面。从解剖学角度分析，单一区域神经阻滞的镇痛范围存在固有局限性，难以完全覆盖心脏手术涉及的广泛胸壁神经支配区域，易形成“镇痛盲区”。药代动力学层面显示，尽管布比卡因脂质体的缓释特性有助于维持长期血药浓度稳定，但其初始释放速率可能不足以有效抑制手术创伤引发的急性疼痛爆发，导致术后关键早期阶段仍需依赖阿片类药物进行镇痛补救。这些局限性也进一步凸显了心脏手术中采用多模式镇痛策略的重要临床意义，该策略可包括术前给予抗炎镇痛药（如对乙酰氨基酚）及GABA类似物（如加巴喷丁）进行镇痛预处理，并联合多平面区域神经阻滞等技术。

小 结

随着以患者为中心的加速术后康复理念在麻醉领域不断普及，术后镇痛已然成为麻醉科医师关注的热点话题。布比卡因脂质体因其较轻的心脏毒性和单次注射时效较长等优点，符合目前减少阿片类药物使用的多模式镇痛的趋势，在心脏手术后镇痛中的应用前景广阔，但布比卡因脂质体的不同使用方式是否对镇痛效果和布比卡因脂质体的药代动力学相关指标产生影响仍有待深入探索。布比卡因脂质体可以减轻心脏手术的疼痛程度及减少围术期阿片类药物用量，但是否也能减少心律失常、肺部并发症的发生目前尚无定论。考虑到布比卡因脂质体第1次达药峰浓度为注射后1 h左右，而心脏手术时间大多大于1 h，切口前或手术结束时进行阻滞是否会对镇痛效果产生影响仍未可知。此外，现有的关于心脏手术后镇痛的研究设计通常没有测试单独使用脂质体布比卡因的效果，因此难以确定有利的结果是否归因于布比卡因脂质体，使用多模式镇痛，或两者兼而有之。目前在心脏手术后镇痛领域，关于布比卡因脂质体的研究数量较少，并且多为单中心研究，仍缺乏具有较强说服力的高质量多中心研究数据。随着前瞻性、多中心研究提供更高级别的循证医学证据，布比卡因脂质体在心脏手术镇痛中的应用或将逐步实现标准化与规范化。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2026.01.014