“好”蛋白太多，变身致命疾病推手！新研究破解“渐冻症”的关键谜团

在细胞核表面，分布着无数个被称为“核孔复合体”的精密结构，它们严格调控着蛋白质、RNA等生物大分子在细胞核与细胞质之间的穿梭运输。这个被称为“核质运输”的过程对维持神经元健康至关重要。一旦神经元的核孔功能失常，细胞核内的转录因子等关键分子将无法从内部离开、细胞质中的合成材料难以进入，影响细胞的正常运作并导致神经系统疾病。

图片来源：123RF

肌萎缩侧索硬化症（ALS）又称“渐冻症”，患者的运动神经元会逐渐变性、死亡，并导致肌肉萎缩、瘫痪和患者死亡。此前的研究发现，神经元的核孔损伤以及蛋白质量控制异常是疾病发生的关键因素。例如，ALS的标志性特征是TPD-43蛋白的核孔转运过程异常，并会在细胞质形成有毒的聚集体。

究竟是什么干扰了TPD-43的正常运输呢？这个问题一直没有答案。

就在最新的Neuron杂志上，来自贝勒医学院的研究人员发现含缬酪肽蛋白（VCP）是造成神经元核孔运输异常的“元凶”。过度活跃的VCP会过度移除构成核孔的关键蛋白，并推动它们的降解。核孔会因此变得不稳定且功能失调，导致TDP-43转运异常和神经元损伤。

从功能上来说，VCP不仅不是有害蛋白，反而是一种存在于所有细胞中的必需蛋白质。它的正常作用是控制其他蛋白的质量，识别受损或错误折叠的蛋白质并将其送往蛋白酶体清除。

但凡事过犹不及，太多的VCP并不代表更强的清除能力，反而会让清除过程失控。研究团队利用果蝇、人类细胞以及患者样本培养获得了运动神经元。在正常细胞中，VCP会定位到核孔复合体上，负责将某些特定的核孔蛋白从核孔结构中“提取”出来，以便它们能被正常更新和替换。

但携带了致病突变的VCP蛋白与辅助因子结合过强，导致大量VCP涌现到核孔复合体上。这不仅加速了目标蛋白的提取，还会让核孔蛋白同时被移除和降解。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

核孔蛋白的过度丢失直接破坏了核孔复合体的完整性。例如。突变果蝇神经元中的核孔直径明显减小。功能实验进一步证明，核孔的屏障功能受损，让原本无法进入细胞核的大分子可以穿透进去，同时让应该处于核内的分子转运到细胞质。

在VCP突变细胞中，研究人员发现TDP-43在细胞核中的水平异常下降，并在细胞质中聚集形成包涵体——这正是ALS和额颞叶痴呆等疾病的标志性病理特征。而核内TDP-43的丢失会进一步破坏其靶基因的正常剪接，导致一些错误RNA的产生，同时减少对神经元存活和功能至关重要的蛋白质的合成。

研究团队尝试给携带VCP致病突变的果蝇进行了VCP抑制剂治疗，结果果蝇核孔蛋白的水平得以恢复，运动功能障碍也得到了显著改善。这提示，VCP抑制剂可能是治疗此类神经退行性疾病的新策略。新研究的这些发现有望为保护核孔、延缓或阻止神经退行性疾病提供新的思路。

参考资料：

[1] Aberrant nuclear pore complex degradation contributes to neurodegeneration in VCP disease. Neuron (2026). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.017

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