上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在对抗癌症的战争中，我们身体的免疫系统本是强大的盟友。化疗和免疫疗法等治疗手段，一个重要目的就是重新唤醒并武装这个盟友，去攻击肿瘤细胞。然而，现实往往很残酷：许多患者最初对治疗有效，但随着时间推移，肿瘤会产生耐药性，导致治疗失败、肿瘤复发。
这背后，是肿瘤细胞在不断地学习和进化，从而“伪装”自己，逃逸免疫系统的追杀。然而，其中的潜在机制，在很大程度上仍不为人知。
2026 年 1 月 26 日，武汉大学蓝柯教授团队（蓝柯教授、邬开朗副教授、祝成亮主任技师为论文共同通讯作者；武汉大学田明富博士、刘思雨博士研究生、李旭博士为论文共同第一作者）在Vita期刊发表了题为：PNPT1-mtRNA axis mediates chemotherapy-induced immune signaling and can be targeted to overcome therapeutic resistance 的研究论文。
该研究系统揭示了线粒体 RNA（mtRNA）衍生的危险信号在激活天然免疫和抗肿瘤治疗中的关键作用，成功锁定了PNPT1蛋白为该通路的调控核心，进而提出了一种新的“里应外合”的联合治疗策略，为克服癌症治疗耐药、提升免疫治疗响应提供了新思路。
这项研究表明，通过诱导 mtRNA 相关危险信号并结合抑制 PNPT1，有望成为一种创新的抗癌治疗策略。
化疗如何唤醒免疫系统？线粒体扮演“警报器”
要理解这项突破，我们首先得知道一个基本过程：化疗等癌症疗法是如何激活免疫系统的？
传统观点认为，化疗在杀死肿瘤细胞时，会释放出一些“危险信号”（例如细胞核内的DNA），像拉响警报一样激活体内的“cGAS-STING”免疫通路，从而召集免疫细胞大军。
但这项新研究告诉我们，故事还有重要的另一半。研究团队发现，化疗药物能促使细胞内部的线粒体释放出线粒体双链 RNA（mt-dsRNA）。这种 RNA 进入细胞质后，会激活另一条更为普适的免疫通路——MAVS 通路。
这条通路好比是细胞内的一个“病毒警报系统”，一旦检测到这种类似病毒入侵的 RNA 信号，就会立即启动干扰素和炎症因子的大量生产，高效地招募和激活免疫细胞，进而发起攻击。
肿瘤的狡猾反击：上调PNPT1，销毁“警报信号”
既然化疗能拉响“警报”，为什么肿瘤还能逃之夭夭？
研究团队发现，肿瘤细胞非常狡猾，它们会高表达PNPT1蛋白来进行反击。
PNPT1 蛋白相当于一个“分子碎纸机”，它的本职工作就是降解线粒体内的 RNA。在肿瘤细胞中，PNPT1 被大量激活，其目的就是抢在“警报信号”（mt-dsRNA）被释放前，就将其销毁。
证据1：对临床数据的分析显示，在肝癌、黑色素瘤等多种癌症组织中，PNPT1 的含量远高于正常组织。
证据2：PNPT1 的水平与患者预后不良显著相关，肿瘤中 PNPT1 越多，免疫反应越弱，患者生存期可能越短。
这样一来，即便化疗试图释放“警报信号”，也被肿瘤内部的 PNPT1 提前处理掉了，免疫系统根本收不到攻击指令。这是导致化疗和免疫疗法耐药的重要原因之一。
破局之道：“里应外合”的联合疗法
找到了肿瘤的“帮凶”，下一步就是如何对付它。研究团队的设计非常巧妙，他们提出了一种“里应外合”的联合用药策略——
1、“里应”——抑制 PNPT1：研究团队使用了一种名为 Lanatoside C（Lanc）的已获 FDA 批准的药物（原用于治疗心衰），它可以有效抑制 PNPT1 活性，让“警报信号”（mt-dsRNA）得以顺利产生。
2、“外合”——打开释放通道：仅有信号还不够，需要把信号从线粒体内部“运送”出来。研究团队使用了另一类已用于治疗白血病的药物——BH3 模拟物（例如 Navitoclax/ABT-263）。这类药物能在线粒体膜上打开一个名为“BAK/BAX”的通道，让产生的 mt-dsRNA 能够大量释放到细胞质中。
单独使用其中一种药物，效果都有限。但当两者联合使用时，产生了强大的协同效应：在多种小鼠肿瘤模型（包括黑色素瘤和原发性肝癌）中，这种联合疗法显著抑制了肿瘤生长、减少了转移，并极大延长了生存期。
更重要的是，这种联合疗法还能与现有的化疗药物、PD-1 免疫检查点抑制剂产生协同作用，将原本不响应治疗的“冷”肿瘤，转化为免疫细胞大量浸润的“热”肿瘤，从而克服耐药性。
展望与意义
这项研究的重大意义在于：
发现新靶点：首次系统揭示了 PNPT1 是肿瘤免疫逃逸的关键分子，为克服癌症治疗耐药提供了新靶点。
提出新策略：创新性地将“抑制 PNPT1”和“促进 mtRNA 释放”相结合，形成了一种高效且广谱的免疫激活策略。
转化前景好：研究中所使用的两种药物均是已有临床安全数据的“老药”，其联合应用的临床转化路径可能比全新药物更短、更快。
这项研究为陷入耐药困境的癌症患者点亮了一盏新的希望之灯，期待这种“里应外合”的方法能够在临床试验中取得成功，为癌症治疗带来新突破。
论文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0005
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