Mol Cell综述丨田烨团队系统总结线粒体-细胞核交流对细胞与机体稳态的调控作用

真核细胞的进化史是一部关于细胞器合作的历史。在线粒体与真核细胞漫长的内共生演化中，线粒体将绝大部分遗传物质转移至细胞核，细胞也愈发依赖线粒体以完成其生命活动。这一相互依赖使得 线粒体-细胞核交流 （mito -nuclear communication） 成为维持细胞乃至机体稳态的基石。

202 6 年1月29日， 中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨团队 在

Molecular Cell

细胞应激响应中的线粒体-细胞核交流

线粒体功能的维持依赖于数千种核编码线粒体蛋白的精确翻译、输入与折叠，这一过程离不开线粒体的逆行信号传递和细胞核对线粒体状态的感知和调节。当线粒体功能因遗传或环境因素而受损时，细胞会通过激活 线粒体未折叠蛋白反应（UPR mt ） 和 线粒体整合应激反应（ISR mt ） 以恢复其蛋白质稳态。

在UPR mt 机制研究最为深入的秀丽隐杆线虫中，转录因子 ATFS-1 扮演着核心角色：它在应激状态下因线粒体输入受阻而入核， 与 DVE-1等 转录 因子 共同 激活 蛋白酶和 分子伴侣 基因的 表达。此外，线粒体应激还会 通过激活染色质重塑因子、改变代谢流等方式 引发广泛的 表观遗传重塑 ， 协 调细胞 的长期 适应性。而在哺乳动物中，UPR mt 的机制直到近期 HSP70-DNAJA1-HSF1轴 的发现才得以具体解析（图1）：胞质 伴侣蛋白 HSP70 和共 伴侣蛋白DNAJA1能够感知未输入的 线粒体 蛋白 前体和 线粒体活性氧（mtROS），进而释放热休克因子HSF1入核启动转录。这一发现揭示了高等生物通过胞质监控系统响应线粒体压力的独特策略。

图1. 线粒体未折叠蛋白反应（UPR mt ）

与之平行的 线粒体整合应激反应（ISR mt ） ，能够进一步将 蛋白稳态异常、膜电位丧失等线粒体损伤信号 经由 OMA1-DELE1-HRI轴 整合进胞质ISR网络（图2）。值得注意的是 ， 急性的ISR mt 信号往往能诱导保护性的 线粒体毒物兴奋效应（mitohormesis） ，促进 细胞 修复与自噬；而慢性或失调的ISR mt 激活则可能 引发 线粒体肌病 、代谢功能紊乱 等 病症 。这些通路不仅负责局部的线粒体功能修复，更通过表观遗传重塑和代谢重编程，深刻影响着细胞的命运决定。

图2. 线粒体整合应激反应（ISR mt ）

系统性线粒体-细胞核交流

近年研究发现， 线粒体-细胞核交流远不 局限 于细胞之内 。综述提出了由“感知-广播-调制-响应”四个维度组成的系统性线粒体-细胞核交流框架，详细阐述了局部的线粒体压力如何被感知并转化为跨组织的系统性响应（图3）。

具体而言， 局部 组织的 线粒体应激首先通过钙离子振荡等机制被 “感知” ，进而 通过 诱导 线粒体因子（mitokines） 的释放以进行信号 “广播” 。这些信号在传递过程中并非一成不变，而是受到严密的 “调制” ：神经 系统 通过整合兴奋性与抑制性 环路 来微调应激反应的强度，而生殖系统则在衰老过程中抑制体细胞的应激响应，以实现生殖与生存之间的资源权衡。最终，远端组织对这些信号做出 “响应” ，不仅引发代谢重编程和 先天 免疫增强，还能诱导厌恶性学习等 个体 行为 的 改变，甚至通过 对生殖系线粒体DNA拷贝数的改变 跨代遗传影响子代的适应性。

图3. 系统性线粒体-细胞核交流

总结与展望

跨尺度的线粒体-细胞核交流网络整合了代谢、免疫与行为， 不仅在个体层面赋予机体对病原体和代谢压力的抵抗力， 还能以“应激记忆”的形式对后代的个体适应性产生深远影响 。

展望未来，理解 线粒体-细胞核交流的时空动态 至关重要 ： 这些 交流 如何在发育过程中建立？ 如何在面对急慢性压力时适应？ 又是如何随衰老而衰退？未来的治疗策略不应局限于简单的激活或抑制 交流 ，而在于 “微调” ——即通过精准调控线粒体因子信号的持续时间和强度，在保留有益的 保护性 效应与避免慢性应激损伤之间 寻得 平衡点。对线粒体-细胞核交流网络中信号分子的精确调控机制的解析，将为人为干预衰老、增强机体韧性以及治疗相关代谢疾病提供全新的理论框架与治疗策略。

中国科学院遗传与发育生物学研究所硕士 研究 生陈冠羽与博士 研究 生东航宇为 该论文的 共同第一作者，田烨研究员为 该论文的通 讯作者。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276526000213?via%3Dihub

制版人： 十一

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