山东师范大学何洪彬/王洪梅团队揭示Sec8通过p53-STUB1-RIG-I轴正调控抗RNA病毒天然免疫反应的新机制

近日，山东师范大学何洪彬/王洪梅团队在抗病毒天然免疫调控机制领域取得重要进展，相关研究成果以题为“Sec8: A Novel Positive Regulator of RIG-I in Anti-RNA Viral Defense”的研究论文在国际知名期刊cell death & disease在线发表。该研究在团队前期工作——外泌体复合体亚基Sec8通过抑制FBXL19-STING1-SQSTM1信号轴增强抗DNA病毒天然免疫（Autophagy，2025 Dec;21(12):2578-2596）的基础上，又揭示了外泌体复合体亚基Sec8在RNA病毒感染过程中通过抑制p53-STUB1-RIG-I信号轴，正调控宿主抗RNA病毒天然免疫反应的分子机制。

天然免疫是宿主抵御病毒感染的第一道防线。RIG-I作为关键的胞浆RNA识别受体，在识别病毒RNA后通过激活下游信号通路，诱导I型干扰素（IFN-I）的产生，从而启动抗病毒免疫应答。RIG-I的活性受到严格的泛素化修饰调控，其过度降解会导致宿主抗病毒能力下降。然而，目前对RIG-I稳定性的调控机制，尤其是宿主如何通过蛋白质相互作用网络维持RIG-I的稳态仍不完全清楚。

本研究首次发现，Sec8在RNA病毒感染过程中对IFN-I信号反应发挥正调控作用。此外，体内外实验也同样证实，Sec8能显著增强RNA病毒诱导的IFN-I信号应答，并抑制病毒复制。机制上，Sec8通过双重作用维持RIG-I的蛋白稳定性：一方面，Sec8抑制转录因子p53的表达及其磷酸化，从而下调E3泛素连接酶STUB1的转录水平；另一方面，Sec8与STUB1竞争性结合RIG-I的2CARD结构域，阻止STUB1介导的K48位泛素化修饰，进而抑制RIG-I的蛋白酶体降解。此外，研究团队还首次阐明STUB1通过靶向RIG-I第190位赖氨酸（K190）介导其泛素化降解，并证实p53是STUB1的新型转录因子。在Sec8缺失的小鼠模型中，RNA病毒感染导致的IFN-I应答减弱、病毒复制增强、肺部病理损伤加剧以及生存率下降，进一步验证了Sec8在抗RNA病毒免疫中的关键作用。

总之，该研究不仅揭示了Sec8在抗RNA病毒天然免疫中的新功能，还阐明了“Sec8-p53-STUB1-RIG-I”这一新信号轴在动态调控抗病毒免疫应答中的重要性，为深入理解宿主如何精细调控RIG-I稳定性提供了新的理论视角，也为研发针对RNA病毒的免疫调节药物提供了潜在靶点。

山东师范大学为该论文第一单位，山东师范大学生命科学学院青年老师王琳、马文青和侯佩莉为本文共同第一作者，何洪彬教授和王洪梅教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

何洪彬教授团队长期从事牛等动物病毒学及人兽共患传染病研究，专注于天然免疫、细胞自噬、细胞凋亡等，相关研究成果发表在PNAS, Nature Communications, Autophagy, Cellular & molecular immunology, Advanced Science, Cell Death & Disease, International Journal of Biological Sciences, PLoS Pathogens, Journal of Virology等国际知名学术期刊上。

通讯作者邮箱：hongmeiwang@sdnu.edu.cn；hongbinhe@sdnu.edu.cn

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-08414-9