Cell Metab：社会隔离伤脑！浙大揭示大脑铁异常与焦虑关联

社会孤立是焦虑症的主要环境驱动因素,但其神经生物学基础仍然难以捉摸。

2026年1月27日,浙江大学王福俤、闵军霞、华南理工大学王卓、南方医科大学邱平明、吕田明共同通讯在Cell Metabolism(IF=30.9)在线发表题为“Ferroplasticity drives social isolation-induced anxiety via a ventral hippocampal iron-α-synuclein axis”的研究论文。该研究发现铁可塑性通过腹侧海马铁-α-突触核蛋白轴驱动社交隔离诱导的焦虑。

在这里,研究人员揭示了一种协同的GC驱动的级联反应,其中SI激活海马GC受体(GR),触发TfR 1依赖的铁积累,随后诱导α-Syn过度表达。这种金属生物级联反应增强了突触前谷氨酸的释放,导致腹侧海马体(vHip)过度兴奋,直接驱动焦虑样行为。该发现提出并证实了铁可塑性是情感障碍中经验依赖、铁介导的突触重塑的一个新概念框架。

社会隔离(SI)被认为是一个关键的公共健康挑战,在21世纪越来越普遍,城市化和其他现代生活因素是潜在的促成因素。虽然祖先在紧密结合的社区中进化,但这些社会纽带正在被系统地侵蚀。世界卫生组织已将SI和孤独感提升至关键的全球公共卫生紧急状态,标志着从将这些状况视为个人困难到认识到其系统性社会影响的范式转变。流行病学研究一致认为SI是焦虑症的主要风险因素,孤立的个体表现出明显更高的易感性。然而,关键的知识差距仍然存在。也就是说,缺乏社会联系是如何调节大脑分子通路的?尽管慢性隔离已知会扰乱神经内分泌信号和边缘回路功能,将社会剥夺转化为病理性焦虑的确切机制,特别是在腹侧海马体(vHip)等脆弱中枢内,代表了神经科学中一个尚未回答的核心问题。

铁体现了一个生物学悖论:它对神经元功能至关重要,但当其稳态失调时,它具有强大的神经毒性,这是一种在神经退行性病变中已确立的机制。除了神经退行性病变,铁失调还与精神疾病有关。关键的是,神经成像显示帕金森病(PD)和焦虑患者的海马铁沉积异常,在一个关键的情感中枢中,铁处理不当和情感功能障碍之间存在联系。虽然社会压力是铁稳态的已知破坏因素,但仍存在三个基本的机制缺口:(1)SI如何动态重塑大脑的铁景观,(2)哪些特定的海马细胞群最易受影响,以及(3)哪些下游分子事件将铁处理失误转化为神经回路功能不良变化?回答这三个问题将揭示“孤独的大脑”是如何通过不适应的金属稳态产生焦虑的,这是一种范式转变,对重新调整铁靶向治疗具有直接的治疗意义。

机理模式图(图源自Cell Metabolism)在此,研究人员发现社会隔离通过糖皮质激素引发的铁-α-突触核蛋白(α-Syn)轴在腹侧海马(vHip)锥体神经元中触发“铁可塑性”(一种新形式的经验依赖性突触重塑)。心理社会压力特别涉及这一途径。从机制上讲,分离诱导的糖皮质激素受体激活上调转铁蛋白受体1 (TfR1),导致神经元铁积累,通过翻译去阻遏增强α-Syn表达。α-Syn然后增强谷氨酸释放和脊柱密度,驱动vHip过度兴奋和焦虑。在任何节点针对TfR1-铁-α-Syn轴的干预可预防或逆转焦虑样行为,建立必然性和因果关系。鼻内递送铁螯合剂或α-Syn靶向反义寡核苷酸(ASO)使vHip神经活性正常化并减轻焦虑,突出了临床翻译的直接可行途径。该发现将铁可塑性定义为社会压力病理学的核心机制,将大脑铁代谢与情感障碍联系起来。参考消息:

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00586-8