上海
编者按：KRAS作为癌症中最常见的突变基因之一，自发现以来一直是药物研发的重点关注方向。近年来，这个长期“不可成药”靶点的药物研发迎来了一系列进展：数款治疗
KRAS G12C突变癌症的共价抑制剂疗法已经获批；与此同时，面对更难对付的
KRAS G12D突变，也有多款潜在疗法进入临床阶段。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进靶向疗法和更多癌症疗法的开发，加速造福病患。
20世纪60年代末，科学家在研究能够诱发动物肿瘤的致癌病毒时，发现某些病毒携带的基因可以将正常的大鼠细胞转化为肿瘤细胞。Kirsten肉瘤病毒就是其中之一。
不久后科学界意识到，这些病毒基因在宿主细胞中其实有对应的“原型”，即正常细胞自身的基因。这一发现为“原癌基因”的概念奠定了基础：细胞自身的基因一旦发生异常，也可能驱动肿瘤发生。而与Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源的人类基因，就是KRAS。KRAS与HRAS、NRAS等癌症相关基因共同构成了RAS基因家族。这些基因通过复杂信号通路驱动癌症进展，成为癌症治疗的重要靶点。
打破KRAS的“不可成药”困境
作为一类常见的癌基因，
KRAS突变驱动了多种癌症的发生，例如胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等。大多数
KRAS突变是位于12和13号密码子（G12/13）的单碱基突变。
在NSCLC中，第12位甘氨酸（G）向半胱氨酸（C）的点突变，即
KRAS G12C突变最为常见，占所有
KRAS突变的约20%。而其突变为天冬氨酸（D）的G12D是PDAC中的主要
KRAS突变亚型，占所有PDAC病例的67.6%。
KRAS发生突变时，KRAS长期处于开启状态，持续传递促增殖信号从而推动肿瘤发生。由于KRAS蛋白表面过于“光滑”，缺乏传统小分子药物的结合“口袋”，因此在数十年间靶向KRAS的药物研发都面临着“不可成药”的困境。
图片来源：123RF
近年来，靶向
KRAS G12C突变的药物开发首先迎来了转机。2013年，加州大学旧金山分校的科学家在一篇《自然》论文中发现了可以“锁死”KRAS G12C突变体的可成药“口袋”，为药物设计提供了可被共价修饰的“抓手”。这使得科学家得以转换思路，不再局限于寻找非共价分子，而是转向筛选能与半胱氨酸形成共价键的共价抑制剂。
基于这一思路，安进（Amgen）研发的Lumakras（sotorasib）以及Mirati的Krazati（adagrasib）陆续获美国FDA批准上市，成为首批获批的KRAS靶向疗法。这些共价抑制剂为携带
KRAS G12C突变的NSCLC患者提供了全新疗法。
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此后，靶向KRAS G12C的共价药物陆续涌现。仅在2025年，就有多款KRAS G12C共价抑制剂获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NSCLC，其中包括olomorasib、作用于RAS活性态（ON）的G12C选择性抑制剂elironrasib（RMC-6291），以及非活性态（RAS OFF）G12C选择性抑制剂D3S-001。
在共价抑制剂之外，科学家们正在探索以靶向蛋白降解为代表的新一代KRAS G12C干预策略。例如，Revolution Medicines公司研发的分子胶elironrasib通过招募cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活状态下KRAS G12C蛋白的特异性靶向抑制。该药物已获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带
KRAS G12C突变的NSCLC患者。
创新疗法破局KRAS G12D突变
随着KRAS G12C抑制剂的成功问世，研究者也将目光投向更难对付的
KRAS G12D。不同于
G12C，G12D突变引入的天冬氨酸残基反应活性低，缺乏易于形成共价键的位点，因此传统的药物设计难以靶向该残基。
尽管尚无KRAS G12D靶向药物获批，但基于可逆高亲和结合等策略，已有多款候选疗法进入临床阶段，或是在临床前实验中展现出攻克这一靶点的潜力。
例如，近期的一项《科学》研究介绍了一款RAS（ON）G12D选择性分子胶抑制剂：zoldonrasib（RMC-9805）。为了克服共价靶向RASG12D的难点，研究团队设计的分子能够诱导活性RAS与伴侣蛋白cyclophilin A（CYPA）之间形成蛋白质-蛋白质相互作用，从而选择性地提升天冬氨酸与亲电弹头之间共价反应的速率。在小鼠模型中，该分子口服生物利用度高，能够不可逆地修饰突变RAS，并在肺癌、胰腺癌和结直肠癌模型中抑制肿瘤生长。目前zoldonrasib治疗
KRAS G12D突变癌症的临床试验正在进行，初步数据展现出令人鼓舞的临床潜力。
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2024年的一项
Cancer Cell研究介绍了一款非共价靶向KRAS G12D的抑制剂：HRS-4642。论文指出，这款分子亲和力高、选择性强、作用时间长，在临床前模型中展示出良好的抗肿瘤活性。而在1期临床试验中，2名接受过多线标准治疗的晚期NSCLC患者接受每周一次HRS-4642治疗后，靶病灶显著缩小，达部分缓解标准。目前HRS-4642正在临床2期试验中接受评估其用于治疗胰腺癌的疗效与安全性。
另一种分子ASP-3082则是采用蛋白降解策略绕开传统抑制剂的设计瓶颈，通过招募E3泛素连接酶直接降解KRAS G12D蛋白。该分子已在早期临床中显示出强效抗肿瘤活性，目前已进入1期临床开发阶段。
在另一项近期研究中，研究团队巧妙地运用“骨架跃迁”药物设计策略，开发出了一类新型KRAS G12D选择性抑制剂。这一设计维持了与KRAS G12D突变蛋白中关键氨基酸残基的相互作用，确保了高选择性和强效抑制能力。其中一款候选分子展现出了良好的口服生物利用度，并且在胰腺癌小鼠模型中有效靶向抑制KRAS G12D，显著抑制了肿瘤生长。这些发现支持其作为开发选择性 KRAS-G12D 靶向癌症疗法的潜在先导化合物。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能支持。
一体化平台赋能肿瘤新药开发
近十余年来，科学突破正在打破“不可成药”困境，改写
KRAS突变癌症患者的治疗格局。药明康德有幸能够参与其中，为一些获批或在研疗法提供赋能支持。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。
从被视为“不可成药”的顽固靶点，到创新疗法密集涌现的前沿高地，KRAS的研究历程见证了肿瘤药物研发范式的深刻转变。期待随着研究的推进，曾经的难题将被逐一攻克，更多
KRAS突变癌症患者也将迎来可及的治疗希望。
参考资料：
[1] Lyla J. Stanland et al., A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor. Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.016
[2] Ostrem, J., Peters, U., Sos, M. et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503, 548–551 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12796
[3] Weller et al., A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors. Science (2025). DOI: 10.1126/science.ads0239
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