睛准会客厅 | 聚焦KRAS G12C肺癌领域新图景，共话靶向治疗精准进阶之路

前言

KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（NSCLC）重要驱动基因变异之一，约占亚洲NSCLC患者的4%[1]。因其具有独特的分子结构特征，长期深陷“不可成药”困境，为临床治疗带来诸多挑战。在靶向治疗飞速发展的浪潮下，中国原研药物格索雷塞凭借独特的分子机制与优异的临床数据展现出明显优势，更随着医保政策的覆盖进一步提升了临床可及性，重塑了诊疗格局。

为系统梳理KRAS G12C突变晚期NSCLC的核心诊疗痛点与发展现状，医脉通特邀广西医科大学附属第一医院卜庆教授、福建省肿瘤医院黄韵坚教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李悦教授和北京大学深圳医院龙翔教授，围绕靶点特性、靶向药物的临床应用、医保落地带来的影响、一线联合治疗的探索前景，以及未来诊疗面临的挑战与突破方向等关键议题各抒己见，为该领域的精准诊疗提供宝贵的临床思路与参考。

医脉通：

KRAS基因是NSCLC关键驱动基因之一，KRAS G12C是其主要的突变亚型。从当前临床实践来看，请您谈谈KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的诊疗面临哪些核心痛点？

卜庆教授

KRAS G12C靶点具有独特结构特征，导致其长期被归为“不可成药”靶点，早期药物研发进展迟缓，患者亦缺乏精准治疗方案。其一，KRAS蛋白表面光滑且存在动态构象变化，缺乏明显的结合位点和稳定性，难以设计精准靶向的抑制剂；其二，KRAS与内源性配体GDP/GTP亲和力极强，小分子药物难以与之竞争结合，进一步提升了研发难度[2]。在KRAS G12C靶向药物问世前，此类患者均参照驱动基因阴性人群的治疗策略，以化疗和免疫治疗为主要手段，但整体疗效欠佳。化疗方案的客观缓解率（ORR）普遍低于20%，中位无进展生存期（PFS）仅为4~6个月；免疫联合化疗方案在此类患者中的获益有限，无法满足临床治疗需求[3]。

黄韵坚教授

在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，肝转移、脑转移及STK11/KEAP1共突变发生率较高，这类患者治疗难度大且缺乏针对性干预措施，是临床治疗的棘手问题。肝转移病灶血供丰富、微环境复杂，常规治疗难以有效控制；脑转移患者受血脑屏障限制，多数药物穿透性不足，导致颅内病灶缓解率低，易出现中枢神经系统（CNS）相关进展；STK11/KEAP1共突变患者肿瘤异质性强、预后差，化疗联合免疫治疗的有效性进一步降低，临床需求亟待满足。此外，尽管近年来国内已有多款KRAS G12C抑制剂获批上市，显著改善了此类患者预后，但相较于EGFR、ALK等其他驱动基因阳性肺癌的靶向治疗，KRAS G12C抑制剂单药治疗的有效性仍存在明显差距，无法达到一线标准治疗的疗效要求，还需探索更多途径以进一步提升其治疗效果。

医脉通：

格索雷塞作为中国原研的新型KRAS G12C抑制剂，其独特的分子作用机制为临床带来了哪些转化优势？在临床治疗中体现了怎样的差异化竞争力？

李悦教授

格索雷塞凭借独特的分子结构及作用机制，展现出优异的临床疗效。其核心机制为选择性靶向KRAS G12C突变蛋白的SWITCH II口袋，将蛋白稳定锁定于GDP失活状态，阻断其向GTP活性转化，进而抑制下游信号通路异常激活及肿瘤细胞增殖。其创新的双甲基取代哌嗪结构设计，不仅可增强与突变蛋白的结合亲和力，还能形成低能量稳定椅式构象，避免传统全式结构易发生的构象翻转，延长药物作用时间并降低解离常数（KD），提升结合稳定性[4]。

结构优势赋予格索雷塞显著的临床疗效数据，II期研究结果显示，在既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，格索雷塞治疗的ORR达52%，远超国外同类药物30%左右的水平，且中位PFS也从同类药物的5个月左右提升至9个月以上，同时实现14.1个月的总生存期（OS）获益[5,6]。此外，格索雷塞还为肝转移、脑转移患者带来明显的临床获益，ORR分别高达65.2%和 61.1%[6]，填补了这两类难治性人群的精准治疗空白。

除分子结构优势外，格索雷塞在药效学方面亦具特色。其高度选择性及手性结构稳定性，使药物对野生型蛋白结合力低，可减少对正常细胞的损伤，安全性更优[4]。临床研究显示，格索雷塞的血液学毒性较低，不良反应整体控制在1-2级，并未发现因不良反应导致永久停药的案例[6]。相较于同类药物，其低脱靶毒性的特点保障了患者的长期治疗连续性。

龙翔教授

在临床实践中，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者个体差异显著。格索雷塞的II期注册研究前瞻性纳入化疗、免疫治疗失败的患者，其中近20%为既往接受过三线及以上治疗的人群，远超同类其他研究，基线特征更贴合真实世界中KRAS G12C突变患者多线治疗的困境。即便在入组人群基线较差、肿瘤异质性显著增强的情况下，格索雷塞仍实现52%的ORR及14.1个月的中位OS，成为多线治疗失败患者的重要治疗选择[6]。

此外，格索雷塞单药治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者各亚组均能获得一致性疗效获益，其疗效不受STK11、KEAP1共突变影响。其中，STK11共突变亚组ORR达43.8%，KEAP1共突变亚组ORR为40%[6]，突出的疗效获益提示其可作为STK11、KEAP1共突变患者的优选。这种广泛的人群适用性，打破了同类KRAS G12C靶向药物在共突变人群中治疗受限的瓶颈，为临床个体化治疗方案的制定提供了更多可能。

医脉通：

格索雷塞二线适应证正式纳入新版医保目录，从临床角度来看，这一政策将为KRAS G12C 突变晚期 NSCLC 患者带来哪些核心获益？患者的用药可及性、支付负担及治疗连续性将发生怎样的改变？

黄韵坚教授

此前受药物价格限制，部分KRAS G12C突变患者在二线及后线治疗中，因无力承担靶向治疗费用，被迫选择疗效有限的化疗或其他支持治疗。且靶向药物推荐用药方式为持续治疗至疾病进展，部分患者因经济原因无法维持长期用药，导致疗效受影响。随着国家对该类患者的重视及医保政策支持，格索雷塞二线及后线治疗适应证已成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2025版）》[7]，患者自付比例大幅降低，经济压力显著缓解，避免了因费用问题被迫降级治疗或放弃最优方案的困境，使更多患者能够获得治疗机会。同时，患者可按临床规范完成靶向治疗，结合药物本身安全可控的不良反应谱，进一步保障了治疗的连续性与规范性，为患者获得最佳疗效、最大化靶向治疗生存获益奠定了基础。

李悦教授

格索雷塞医保政策的落地，有效缓解了患者经济压力，为规范治疗提供保障，同时增强了患者治疗的信心与依从性，助力构建稳定的医患治疗同盟，推动治疗模式从短期应对向有规划的长期慢病化管理转变，最终改善患者整体生存及预后。此次医保纳入不仅推动格索雷塞成为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的二线标准治疗方案，标准化医保报销政策的执行，还消除了不同地区患者的支付差异，保障了治疗机会的公平性，促进临床治疗向个体化精准治疗转型。随着药物可及性提升，临床医生制定治疗决策将更严格遵循循证医学证据与临床指南，推动KRAS G12C突变检测成为晚期NSCLC患者的常规检查项目，确保精准治疗时机不被延误、潜在获益患者不被遗漏。

医脉通：

靶向治疗前移是当前KRAS G12C抑制剂的重点探索方向，格索雷塞联合FAK抑制剂一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者已展现出良好的疗效和可控的安全性，您如何看待这一联合疗法在一线治疗中的应用前景？除此之外，还有哪些一线联合模式正在探索？

卜庆教授

格索雷塞单药II期临床研究疗效优异，在此基础上探索其联合用药方案具有巨大潜力与广阔应用前景。格索雷塞通过共价结合KRAS G12C突变蛋白，直接抑制肿瘤细胞增殖，而FAK抑制剂可靶向调控肿瘤细胞黏附、侵袭及转移相关通路，同时改善肿瘤微环境的免疫抑制状态。二者联合可从“抑制肿瘤增殖”与“调控微环境”双维度发挥协同作用，不仅能显著提升肿瘤病灶缓解深度与持续时间，还可有效延缓单药治疗易出现的靶点二次突变、旁路激活等耐药问题，有望为患者带来长期生存获益[8]。

格索雷塞联合FAK抑制剂Ifebemtinib一线治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤的II期临床研究已公布部分数据。NSCLC队列结果显示，该联合方案的ORR高达90.3%，中位PFS达22.3个月，OS数据尚未成熟，18个月OS率为75.4%，疗效显著且耐受性良好，无治疗相关性死亡及导致停药的不良事件[9]。这一生存突破为KRAS G12C突变患者的一线治疗提供了“去化疗”新方向，或可覆盖老年、体能状态较差、合并基础疾病等不耐受化疗的患者群体，进一步拓宽了精准治疗的适用边界。目前该联合方案的III期临床研究正在开展，将进一步验证其一线治疗潜力，推动靶向治疗从后线向一线前移。未来随着大样本III期注册临床研究的验证，该联合方案有望成为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗选择，重塑 KRAS G12C 突变晚期NSCLC治疗格局。

龙翔教授

除联合FAK抑制剂外，KRAS G12C靶向药物与抗血管药物、化疗药物的联合应用，亦是重要探索方向。索托拉西布联合贝伐珠单抗及化疗用于KRAS G12C突变患者一线治疗的临床研究已初步显示出抗肿瘤效应，该三联方案ORR达64%，中位PFS为9.1个月[10]。同时，KRAS G12C抑制剂联合上下游耐药通路抑制剂，如EGFR单抗、SHP2抑制剂等，可通过多通路双重阻断提升疗效、延缓耐药。此外，KRAS G12C突变患者常伴随PD-L1阳性甚至高表达，基于此开展与免疫治疗的联合研究，借助药物对肿瘤微环境的调控作用，增强KRAS G12C 抑制剂的缓解率，亦具有临床应用前景。目前该联合方式已有多项小样本研究显示出初步活性[11]。

医脉通：

展望未来，随着多个KRAS G12C抑制剂在国内相继获批并持续向治疗前线推进，您认为未来还有哪些可能面临的挑战以及值得关注的探索方向？

卜庆教授

KRAS G12C突变晚期NSCLC一线治疗存在多种联合模式，包括联合免疫治疗、化疗及其它靶向治疗，这也引出一系列需进一步探索的问题。不同联合治疗模式的耐药机制是否存在差异，是否会如EGFR突变患者类似出现靶点二次突变、旁路激活及肿瘤组织转化等情况，均有待明确。此外，未来KRAS G12C抑制剂治疗的耐药谱、不同耐药亚型的分子特征，以及针对耐药机制的联合治疗可行性，也需深入研究。同时，不同治疗阶段的适用模式亦值得关注，包括可手术患者的新辅助治疗模式，以及局部晚期患者同步放化疗后的最佳模式，均需更多研究加以阐明。

黄韵坚教授

KRAS G12C突变曾长期面临“不可成药”困境，近年来随着多项临床研究证实了KRAS G12C靶向药物及其联合治疗的有效性，推动靶向治疗从后线逐步向前线探索。同时，国家医保政策的全面覆盖，显著提升了此类药物的可及性，使更多患者获益。然而，目前KRAS G12C靶向治疗仍面临诸多挑战，除耐药问题外，精准筛选靶向治疗优势人群亦是关键。这需依托生物标志物实现精准分层，进而优化个体化治疗方案。未来需进一步开展基于共突变特征、肿瘤微环境状态、基因多态性等生物标志物分层的研究，明确不同亚型、不同临床及生物学特征患者对KRAS G12C抑制剂的疗效差异与不良反应风险，才能制定更加个体化的用药方案。

李悦教授

随着KRAS G12C靶向治疗的可用药物逐渐增多，基于现有临床数据为患者设计合理且精准的全程化管理模式，是探索的核心方向。未来仍需补充大量临床试验，尤其是真实世界研究及大型III期试验数据，同时完善一线、二线治疗布局的临床试验支撑，为临床用药提供更坚实的依据。此外，在精准治疗的背景下，随着二代测序技术的临床落地，患者不应仅接受单次基因检测，而需在全程治疗中实施多次检测，结合共突变选择用药、耐药后方案制定等场景，均需以精准检测为前提，以适配肿瘤的时间异质性与空间异质性，真正实现个体化治疗，进而构建更精准的全程治疗模式。

龙翔教授

KRAS G12C突变常伴随多种共突变，且PD-L1表达水平差异较大。未来推进KRAS G12C靶向药物联合治疗时，需基于共突变状态、肿瘤微环境特征、PD-L1表达水平、转移脏器等多维度生物学参数进行分层研究，明确不同生物标志物亚型对KRAS G12C抑制剂的疗效差异及最优联合用药方案，制定个体化治疗策略。针对治疗后再次耐药的患者，可通过下一轮分子标志物筛查调整方案，最大化利用现有药物，以实现延长患者生存的治疗目标。

专家简介

（按姓氏拼音顺序排序）

卜庆 教授

• 广西医科大学第一附属医院肿瘤内科一病区副主任，主任医师，医学博士，硕士生导师

• 中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员常委

• 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会第一届临床研究管理学专业委员会委员

• 北京整合医学学会胸部肿瘤精准诊疗分会第一届常委

• 广西临床肿瘤学会副秘书长

• 广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会主任委员

• 广西临床肿瘤学会第一届女医师委员会（妍姝学社）副主任委员

• 广西抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员

• 广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

• 广西抗癌协会化疗专业委员会副主任委

• 广西抗癌协会青年委员会副主任委员

• 广西临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会常务委员

• 广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员

• 广西癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

• 广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员

• 广西医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员

• 广西肿瘤性疾病医疗质量控制中心肺癌专家委员会委员

黄韵坚 教授

• 福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科26区主任，主任医师，硕士生导师

• 福建省肿瘤质控中心肿瘤化疗质控专家组组长

• 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常委

• 中华中医药学会精准医学分会委员

• 福建省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员

• 福建省基层卫生协会基层肿瘤精准诊疗专委会主任委员

• 福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员

• 福建省医院协会肿瘤多学科诊治专业管理分会副主任委员

• 福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委

• 福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会常委

• 福建省医学会呼吸病学分会委员

• 福建省老年保健医学研究会副会长

• 福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会常务理事

李悦 教授

• 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内七科副主任

• 主任医师，教授，硕士研究生导师

• 中国抗癌协会同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识编委

• 中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准诊疗专委会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员

• 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会（GSGOR）委员

• 中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

• 黑龙江省慢性病管理学会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

• 黑龙江省中西医结合管理学会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

• 2013/08-2015/08：美国德克萨斯州农工大学访问学者

• 2015/10-2016/04：美国MD Anderson canner center访问学者

龙翔 教授

• 北京大学深圳医院呼吸与危重症医学科主任医师，医学博士

• 中国肿瘤防治联盟深圳市肺癌专业委员会常务委员

• 深圳市抗癌协会肿瘤康复治疗专业委员会常务委员

• 广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会常务委员

• 深圳市医学会呼吸病学会肺癌学组副组长

• 对肺癌综合治疗及慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘慢性病管理有丰富经验

参考文献：

[1] Tamiya Y, Matsumoto S, Zenke Y, et al. Large-scale clinico-genomic profile of non-small cell lung cancer with KRAS G12C: Results from LC-SCRUM-Asia study. Lung Cancer. 2023 Feb;176:103-111.

[2] Veluswamy R, Mack PC, Houldsworth J, et al. KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Developmental Therapeutics, and Molecular Testing. J Mol Diagn. 2021 May;23(5):507-520.

[3] S. Gadgeel, D. Rodriguez-Abreu, E. Felip, et al. KRAS mutational status and efficacy in KEYNOTE-189: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) vs placebo plus chemo as firstline therapy for metastatic non-squamous NSCLC. 2019 ESMO, LBA5.

[4] Shi Z, Weng J, Niu H, et al. D-1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity. Cancer Sci. 2023;114(7):2951-2960.

[5] Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC, OA14.03.

[6] Li Z, Dang X, Huang D, et al. Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2024 Aug;12(8):589-598.

[7] 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2025版）

[8] Zhang B, Zhang Y, Zhang J, et al. Focal Adhesion Kinase (FAK) Inhibition Synergizes with KRAS G12C Inhibitors in Treating Cancer through the Regulation of the FAK-YAP Signaling. Adv Sci (Weinh). 2021 Aug;8(16):e2100250.

[9] Zhengbo Song, XingYa Li, et al. Safety and efficacy of ifebemtinib (IN10018) combined with garsorasib (D-1553) in KRAS G12C mutant solid tumors from a phase Ib/II study: Results from single-arm of non-small-cell lung cancer (NSCLC) and randomized part of colorectal cancer (CRC). 2025 ASCO, #8629.

[10] C.K. Lee, D.D.-X. Zhou, C.S.B. Brown, et al. Primary Endpoint Results from SHERLOCK: a Phase 2 trial of Sotorasib, Bevacizumab and Chemotherapy in Advanced KRAS G12C NSCLC. 2025 WCLC, OA08.04.

[11] Isermann T, Sers C, Der CJ, et al. KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends Cancer. 2025 Feb;11(2):91-116.

撰写：Ari

审校：Ari

排版：Zelda

执行：Zelda

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