上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在人体内，有一个精妙的分子世界，其中一些关键蛋白的活动速度之快，令人难以捕捉。电压门控钠离子通道（Nav）就是这样的“分子开关”，它控制着神经信号传递，却仅在数毫秒内完成开合。
数十年来，科学家们一直试图捕捉这一通道的“开放瞬间”，但因其速度太快，一直缺乏直接的结构证据。几乎所有已报道的真核生物的电压门控钠离子通道的冷冻电镜结构，都代表了各种失活状态，而非开放状态。
2026 年 1 月 25 日，深圳医学科学院创始院长、深圳湾实验室主任颜宁院士，联合深圳医学科学院黄健、范潇及北京大学定量生物学中心宋晨，在Vita期刊发表了题为：Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation 的研究论文，首次解析了人源 Nav1.7 钠通道在开放状态下的高分辨率结构。
这项研究不仅攻克了长期以来的技术瓶颈，更为理解疼痛机制和开发镇痛药物提供了关键线索。
生命电信号的核心开关
电压门控钠离子通道（Nav）是生物电信号产生与传导的核心跨膜蛋白。它们如同细胞膜上的“分子闸门”，控制着神经递质释放、肌肉收缩、激素分泌和外界刺激感知等关键生理过程。
当膜电位发生变化时，通道的电压传感结构域会感知电信号，并在电场力的驱动下发生构象变化，从而打开闸门，允许钠离子（Na+）内流，引发并传播电信号。
钠离子通道功能异常与多种严重疾病密切相关，包括癫痫、心律失常、持续性疼痛以及先天性痛觉缺失等。目前，在人类九种钠通道蛋白中，已鉴定出逾一千个与已知疾病相关的致病突变。
尤为关键的是，该通道在开放后仅维持数毫秒便会迅速关闭，这一“快速失活”特性被认为是确保动作电位的“全或无”及单向传导的分子基础。
正因其开放状态转瞬即逝，如何“捕捉”并解析这一关键状态的高分辨率精细结构，一直是该领域长期面临的核心难题和技术瓶颈。
巧用毒素：锁定“开放瞬间”的分子捕手
为解决开放态难以稳定和捕捉的难题，颜宁团队巧妙利用藜芦定（Veratridine，VTD）——一种源自百合科植物的生物碱神经毒素——对电压门控钠离子通道的调控特性。
藜芦定已知是强效钠通道开放剂，能优先结合激活态钠通道，诱导超极化移位，促进通道在更负电位下开放，并延迟失活，导致静息膜电位下持续激活。
研究团队通过全细胞膜片钳实验发现，藜芦定以剂量依赖方式抑制 Nav1.7 的峰值电流，同时诱导持续性电流和尾电流，表现出双重调控效应。
研究团队用藜芦定处理纯化的人源 Nav1.7 蛋白，成功捕获了两种不同的构象结构。其中一种构象中，藜芦定嵌入 IFM 结合角区域（位点 I），与其他常见失活态结构类似；而在另一种构象中，藜芦定贯穿中央空腔（位点 C），该构象显示胞侧门控收缩处的孔径达 8.2 埃，超过水合钠离子的直径（7.2埃）。
分子动力学模拟显示，该构象所对应的通道完全通透，并在模拟中呈现与实验结果相近的电导值，证实这的确是处于激活开放态的功能性结构。
位点 I 结合解释了 VTD 对钠通道的拮抗作用
VTD 在位点 C 的结合打开了孔道
开放与失活：分子舞蹈的精细切换
通过对比开放态与失活态的精细结构差异，研究团队揭示了钠离子通道快速失活的分子机制。
研究团队提出钠离子通道快速失活的“门楔”模型：IFM 基序楔入其受体位点，通过“推” S6IV 和“拉” S6III，协同 S6I 的螺旋转变和 S6II 的摆动，使胞内门收缩，阻断离子流。
真核钠离子通道的孔结构域存在四种构象：开放态、松散态、松弛态和紧密态，其中松弛态可能为真正的快速失活态。
该研究还发现，多个钠离子通道相关疾病突变集中在 III-IV 和 IV-I 开窗区域，这些突变通过削弱 IFM-受体相互作用或破坏构象偶联，影响快速失活，导致通道持续开放和异常电流。
这一发现为解释大量致病突变所引起的功能缺陷提供了坚实的结构依据。
从结构生物学到药物研发的桥梁
Nav1.7是与痛觉相关的重要钠离子通道亚型，针对其开发镇痛药物是目前药物研发的热点领域。这项研究对神经系统疾病、心血管疾病以及慢性疼痛等重大疾病的药物研发具有重要的理论和应用价值。
钠离子通道还是局部麻醉药物、抗癫痫药物、镇痛药物等临床药物的重要靶点。这些药物往往通过选择性结合通道的特定状态（例如开放态或失活态）发挥治疗作用。
获取 Nav1.7 开放状态的高分辨率结构，为设计和优化靶向特定功能状态、具有更高选择性与更低副作用的新一代钠离子通道调控药物，提供了前所未有的精确结构模板。
值得一提的是，该研究于 2025 年 11 月 18 日率先发表于“浪淘沙预印本平台”（LangTaoSha Preprint Server），成为该平台上线后的首篇论文，迄今累计浏览量已近 8000 人次，全文下载超 2000 次。随后，论文经严格同行评议，正式发表于由生命科学开放联盟联合建设的生命科学与生物医学领域高水平国际期刊Vita，成为该期刊首期发表的研究论文之一。
“浪淘沙预印本平台”（LangTaoSha Preprint Server）于 2025 年 11 月正式上线，是由深圳医学科学院（SMART）与深圳湾实验室、清华大学、西湖大学以及其他顶尖高校和研究机构合作建立的一个由科学家主导的开放科学平台。
论文链接：
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003
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