孤独让大脑“生锈”！王福俤团队等Cell子刊：揭开社交隔离引发焦虑的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

社交隔离（social isolation）是导致焦虑症（anxiety disorder）的一个主要环境因素，但其背后的神经生物学基础，目前仍不十分清楚。

2026 年 1 月 27 日， 浙江大学王福俤教授、闵军霞教授、华南理工大学王卓副教授、 南方医科大学邱平明教授、 南方医科大学第三附属医院吕田明副教授等，在 Cell 子刊Cell Metabiolism上发表了题为：Ferroplasticity drives social isolation-induced anxiety via a ventral hippocampal iron-α-synuclein axis 的研究论文。

该研究揭示了社交隔离会引发大脑中一种名为 “铁可塑性”（ Ferroplasticity ）的变化，从而导致焦虑症状。这项研究不仅解释了孤独感如何转化为焦虑，还提出了创新的预防和治疗方法。

孤独感的生物学基础

现代社会，越来越多的人面临社交隔离（social isolation）的问题。世界卫生组织（WHO）已将社交隔离和孤独感列为全球公共卫生紧急事件。据统计，社交隔离的个体患上焦虑症的风险显著增高

但直到现在，科学界对于“缺乏社交连接如何扰乱大脑分子通路”仍知之甚少。我们知道社交隔离会干扰神经内分泌信号和边缘系统功能，却不清楚社交隔离转化为病理性焦虑的具体机制。

在这项最新研究中，研究团队发现，大脑中的铁元素在这一过程中扮演了关键角色。铁在大脑中具有双重性：既是神经元功能必不可少的元素，又在稳态失调时具有神经毒性。

早在帕金森病和焦虑症患者中，脑部影像学就发现了海马体铁沉积异常的现象。而社交压力是铁稳态的已知干扰因素，这促使研究团队深入探究社交隔离与大脑铁代谢之间的联系。

发现“铁可塑性”新机制

研究团队设计了精巧的实验：将成年雄性小鼠单独饲养 4 周，模拟人类社交隔离状态。结果发现，隔离组小鼠表现出明显的焦虑样行为，同时血清和海马中的皮质酮（主要压力激素）水平升高。进一步实验表明，压力激素通过激活腹侧海马体（vHip）神经元中的糖皮质激素受体（GR），启动了一系列连锁反应。

研究团队发现，GR 受体激活后会增加转铁蛋白受体-1（TfR1）的表达，导致神经元内的铁积累。而过量的铁又会通过翻译去抑制机制，提高 α-突触核蛋白（α-Syn）的表达。

基于上述发现，研究团队提出了“铁可塑性”（Ferroplasticity）这一新概念。铁塑性不同于传统的神经可塑性，它特指铁元素通过调控 α-突触核蛋白（α-Syn），直接影响突触结构和功能的过程。这种变化不仅增强了谷氨酸的释放，还增加了树突棘密度，最终导致腹侧海马体过度兴奋和焦虑行为。

分子级联反应的精细图谱

接下来，研究团队一步步追踪了从社交隔离到焦虑行为的完整分子通路——社交隔离 → GR 受体激活 → TfR1 表达上调 → 铁积累 → α-突触核蛋白增加 → 突触功能改变 → 腹侧海马体过度兴奋 → 焦虑行为。

这一通路的最大特点在于其高度特异性，这种变化仅发生在处理情绪的腹侧海马体，而不发生在负责空间记忆的背侧海马体；仅发生在锥体神经元，而不发生在胶质细胞。

为了验证因果联系，研究团队进行了双向实验：一方面抑制 TfR1 表达，成功阻止了焦虑样行为的出现；另一方面在 TfR1 被抑制的同时过度表达 α-突触核蛋白（α-Syn），则焦虑行为重新出现。

从实验室到临床的突破性策略

更重要的是，研究团队进一步开发了非侵入性治疗策略。他们使用鼻喷剂方式给予两种药物：铁螯合剂去铁胺（DFO，一种已获 FDA 批准用于系统性铁过载的药物）和靶向 α-Syn 的反义寡核苷酸（ASO）。

结果显示，无论是预防性给药（在社交隔离期间同时给药）还是治疗性给药（在焦虑表型完全形成后给药），这两种干预措施都能有效缓解焦虑样行为。鼻喷剂能够快速将药物递送到大脑，同时最大程度减少全身暴露，给药后，两周内就能实现行为恢复，是通过重新社交实现恢复所需时间的一半。

更令人鼓舞的是，研究团队发现，在社交隔离后恢复群居生活，也能逆转腹侧海马体的铁水平和 α-Syn 表达，同时焦虑行为也得到显著改善。这表明社交支持本身具有治疗潜力。

这项研究的价值不仅在于揭示了社交隔离引发焦虑的新机制，更在于其转化医学潜力。靶向铁-α-Syn 信号轴的干预策略，为经历或预期将长期社交隔离的个体（例如独居者、机构照护者或封闭环境中的人）提供了新的预防和治疗思路。该研究还帮助解释了为什么帕金森病患者（以 α-Syn 异常为特征）经常伴有焦虑症状。

研究团队还特别指出，这种“铁可塑性”变化不同于铁死亡（一种铁依赖的细胞死亡形式）。社交隔离导致的铁积累并没有引发神经元死亡，而是引起了一种可逆的突触重塑。

此外，这项研究也挑战了病理性的铁过量必然导致神经退行性病变的传统假设，铁塑性代表了大脑对环境经历的一种适应性反应，只是在过度激活时会导致病理状态。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00586-8