欧世盛全自动微反应加氢仪应用案例：抗艾药奈韦拉平的制备工艺

2021年发表于《合成化学》的论文《奈韦拉平的制备工艺》，对抗艾滋病药物奈韦拉平的连续化合成进行了研究。该研究采用欧世盛的全自动微反应加氢仪为实验装备，以中间体Ⅰ和环丙胺为起始原料，通过连续化技术研究其氨化和环化新工艺，获得最佳合成条件，为后续的实际生产应用奠定了基础。

H-Flow全自动微反应加氢仪

H-Flow基于微反应加氢技术，将高纯氢气与连续流动的反应物在装有催化剂的微填充柱内混合并发生反应，结合全流程自动控制、在线实时检测、样品自动采集功能让加氢反应从此变得安全、高效、节能。本仪器适用于实验室内加氢工艺开发及催化剂快速筛选，同时，高通量版可实现通风橱内加氢产品公斤级定制生产。

01

氢源灵活：

可与氢气钢瓶直接连接，也可选配高压高纯氢气发生器。

02

过程强化:

整个加氢过程全流程控制，避免批次间差异。加氢过程强化，反应时间缩短至3min内。

03

一机多用:

可实现条件筛选mg和g级产品制备及催化剂寿命评价，高通量版本可实现公斤级产品制备。

04

本质安全:

反应器体积小，装置具有本质安全属性。设备体积小，可放置在通风橱内工作。

05

应用广泛:

200℃反应温度和10MPa系统工作压力，适合广泛的加氢应用。

研究亮点及意义

采用连续化微通道反应技术，替代传统间歇式釜式反应，解决了奈韦拉平生产中胺化、环化等危险工艺的温度失控风险，提升了工艺安全性。工艺参数优化明确，反应条件温和可控，压力影响可忽略，为工业化放大提供清晰指导。

连续化生产模式大幅提升生产效率，降低人工干预，减少传统釜式反应的批次差异，保障产品质量稳定性。该研究也丰富了微通道反应器在医药中间体及药物合成中危险工艺的应用案例，为强放热、高温高压反应的连续化技术提供参考。

导图

实验方法

仪器与试剂

仪器主要采用 XRC-1 型熔点仪、Brucker AC400（400 MHz）型核磁共振仪、1260 型高效液相色谱仪，为实验过程中的检测与分析提供精准支撑。主要反应设备为欧世盛微反应加氢仪。

试剂包括2-氯烟酸、2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶、环丙胺、三氯甲烷、乙醇等。

反应流程

中间体Ⅰ合成：以2-氯烟酸和2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，在氮气保护下经溶解、低温滴加羰基二咪唑、分段保温反应、洗涤、浓缩、结晶、真空干燥等步骤制得中间体Ⅰ，收率 95%，纯度 99.76%。

中间体Ⅱ合成：将中间体Ⅰ与环丙胺溶于三氯甲烷，在装填负载型固体碱颗粒的全自动微通道反应器中，经氨化反应、洗涤、干燥后制得，纯度不低于 99%，直接用于下一步反应。

奈韦拉平制备：中间体Ⅱ在装填负载型固体超强碱颗粒的微通道反应器中经环化反应，再经洗涤、干燥脱色、浓缩、乙醇重结晶得到成品，连续两步反应收率 90%，HPLC 纯度不低于 99.7% 。

实验结果

中间体Ⅱ制备的影响因素

氮气流速：25 mL/min 为最优条件，低于 20 mL/min 时气化效果不佳转化不彻底、反应停留时间过长杂质升高；高于 30 mL/min 时反应时间变短，反应不彻底。

反应温度：90℃（微通道反应器的温控范围 ± 1 ℃以内）反应效果最佳，低于 90℃原料转化不彻底（70℃时未转化原料达 37.63%）；高于 90℃则杂质增加，加剧设备腐蚀。

摩尔配比：n（中间体Ⅰ）/n（环丙胺）= 1 / 1.2 时最优，此时原料残留少（0.26%）、产物纯度高（99.27%），且兼具经济性。

奈韦拉平制备的影响因素

核心影响因素为反应温度。90℃时中间体Ⅱ转化率极低（残留 73.21%），需多次循环反应，生产效率低；100℃时仍有 21.36% 的中间体 II 未转化，需 1 次循环达标；110℃时原料转化彻底（中间体Ⅱ残留 0.19%），产物纯度 99.12%，符合工艺要求；120℃时虽转化率略有提升，但杂质增加，且对设备要求更高，无实际优势。

研究结论

以中间体Ⅰ和环丙胺为原料，在全自动微通道反应器内实现了公斤级中间体Ⅱ和奈韦拉平的连续生产研究，反应效果较好，优于釜式反应器的结果，为以后工业化做好了技术储备。

中间体Ⅱ的反应条件最终选择在 90℃，液相流速 5 mL /min，气相流速 25 mL /min，负载型固体碱为催化剂；奈韦拉平反应条件最终选择在 110 ℃，液相流速 5 mL /min，气相流速 25 mL /min，负载型固体超强碱为催化剂，奈韦拉平的转化率和选择性符合工艺要求。

实验结果发现，压力对微通道反应的影响较小，可以忽略不计，故中间体Ⅱ和奈韦拉平步骤的压力都选择在 1 MPa。以二氯烟酸为起始原料，经中间体Ⅰ和中间体Ⅱ得到奈韦拉平，总收率达到 85.5%。

主要图表

Scheme 1. 合成路线图

表 1. 氮气流速对合成中间体 II 的影响

表 2. 温度对合成中间体 II 的影响

表 3. 摩尔比对合成中间体 II 的影响

表 4. 反应温度对合成奈韦拉平的影响

参考文献

马良秀，左 慧，徐 峰．奈韦拉平的制备工艺［J］．合成化学，2021，29(3) : 236－240．