诺奖机制的全新靶向蛋白降解剂，如何改变多发性骨髓瘤治疗逻辑？

上个月底，国家药品审评中心（CDE）官网公示，多发性骨髓瘤（MM）领域的靶向蛋白降解药物iberdomide拟被纳入优先审评程序，拟定适应症为：联合达雷妥尤单抗和地塞米松适用于治疗既往接受过至少1线治疗的多发性骨髓瘤成人患者；本月，该药物已正式获优先审评资格。

图片来源：CDE官网

Iberdomide（以下简称：IBER）所属的CELMoD平台，是目前在多发性骨髓瘤领域进展领先的全新靶向降解药物疗法；此次CELMoD药物获得优先审评，标志着其作用机制来源——2004年诺贝尔化学奖所揭示的“蛋白降解”正在走向临床实践，并在多发性骨髓瘤领域展现出重构治疗基石的潜力。

就在刚刚过去的2025美国血液学会（ASH）年会上，IBER作为CELMoD疗法的代表，其多项早期临床积极结果公布，为这一全新靶向蛋白降解机制的临床转化提供了有力的初步支持与验证。其用于不同类型的多发性骨髓瘤患者中均可观察到深度的缓解，并在联合多种疗法时表现出协同潜力，为其在多发性骨髓瘤治疗体系中的进一步探索提供了依据。

众所周知，MM目前仍是不可治愈的疾病，多数患者最终会出现复发与耐药，经历反复“复发-缓解”的恶性循环，且随着治疗线数的增加，患者无进展生存期（PFS）明显缩短[1-3]。因此，延长患者在相对早线治疗阶段的控制时间，是目前MM临床决策的关键目标。

这一目标的实现，核心之一在于获得更深度的缓解。也正因此，微小残留病（MRD）阴性作为目前MM最深缓解程度的疗效评价手段，在MM临床治疗中的地位日益凸显：大量研究均已证实MRD阴性与PFS等长期预后指标显著相关。

而要取得更深的疾病缓解，则离不开作用机制更为精准的药物。在MM的发生发展中，多种关键致病蛋白（如Ikaros、Aiolos）是MM细胞生存和免疫调控的关键转录因子，通过传统手段难以抑制其活性，即具有“不可成药性”：如果对Ikaros/Aiolos蛋白降解的深度和特异性不足[4]，会限制整体治疗效果。

靶向蛋白降解是一类利用人体自身泛素-蛋白酶体系统实现清除致病蛋白的创新机制。这一思路利用了2004年诺贝尔化学奖揭示的基础机制：泛素介导的蛋白质降解是细胞维持稳态的重要生理功能；基于此，学术界意识到，若能对该过程进行精准调节，或可为传统“不可成药”的靶点打开新的治疗通道。

而CELMoD药物正是对这一机制的药物化实现。通过精准调节E3泛素连接酶复合物中负责底物识别的核心环节——CRBN，CELMoD药物可强化其底物识别能力，实现对关键致病蛋白Ikaros和Aiolos的高效、选择性降解

这种深度降解机制具备双重抗肿瘤作用：一方面可直接杀伤骨髓瘤细胞，另一方面还具有免疫刺激作用，能增强T细胞和NK细胞功能，实现更强的抗肿瘤免疫反应。

从药理学层面来看，CELMoD药物的核心优势在于其可高效形成稳定的CELMoD-CRBN-靶蛋白三元复合物，以实现对Ikaros和Aiolos的强效降解。此外，CELMoD药物以单一S-异构体形式给药，可提供近100%活性成分，确保体内药效稳定，在增强疗效的同时可能降低非靶向效应带来的安全性风险。不仅如此，由于CELMoD药物具有免疫刺激的作用，使其与依赖免疫效应的现有MM疗法，如抗CD38单抗、CAR-T等，均展现出良好的协同效应[5-7]。

ASH作为血液肿瘤领域最受关注的学术会议之一，此前的2025年大会上公布了多项IBER（CELMoD药物之一）的相关临床研究，不仅展现了其实现高比例、持久MRD阴性的潜力，同时在联合新型疗法中表现出强大的协同作用，以及良好的安全性。

1、快速、深度缓解：在广泛患者人群中实现MRD阴性

随着创新疗法的不断应用，MM的治疗目标正向MRD持续阴性等更深层次的缓解迈进。本次ASH大会上公布的两项研究显示，CELMoD药物在不同阶段MM中均展现了MRD阴性缓解方面的优势：

在新诊断MM患者中，一项IBER联合达雷妥尤单抗和地塞米松（IberDd）治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的研究（CC-220-MM-001）[8]显示，该联合方案可诱导高比例且持久的MRD阴性缓解：高达53.3%的患者在任意时间点达到MRD阴性完全缓解（CR）[8]。

而在RRMM患者中，另一项II期ReKInDLE研究[9]显示，IBER、卡非佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松（IberKDd）四药联合方案在早线复发MM中疗效可观：在可评估患者中，62.5%的患者达到MRD阴性CR，且不良反应总体可控。

以上研究提示，CELMoD药物的联合方案可诱导高比例、持久MRD阴性缓解，提示其可能改善现有药物缓解较短暂、易复发的痛点，带来更佳的长期预后。

2、肾功能不全患者疗效不受影响，无需调整剂量

肾功能不全是MM患者的常见并发症，约20%~50%的患者会在MM进程中出现肾功能不全[10]，伴肾功能不全的患者往往预后更差，临床治疗面临挑战。CC-220-MM-001研究亚组分析[11]显示，接受IberDd方案治疗的患者，无论肾损伤程度如何，其疗效（ORR、≥CR）和安全性均无显著差异，且肾损伤状态不影响IBER的清除率。这一发现提示轻、中度肾功能损伤患者无需调整IBER的剂量，有望为该类特殊人群的治疗带来有效、安全性良好的治疗新选择。

3、联合治疗，协同增效：拓展新型疗法应用前景

CELMoD药物的双重作用之一即为免疫刺激特性，使其在与新型免疫疗法的联合应用中展现出理想的协同潜力。Ib期MagnetisMM-30研究[12]显示，IBER联合BCMA/CD3双特异性抗体elranatamab在包括三重耐药RRMM患者在内的群体中，确认的总缓解率（ORR）为95.5%，优于双抗单药治疗，提示了IBER与双抗的协同增效作用。

随着2025 ASH年会多项CELMoD药物研究结果的公布，多发性骨髓瘤治疗正在迎来全新机制驱动的阶段性突破。这一系列临床信号表明，蕴含诺奖机制的全新靶向蛋白降解疗法CELMoD，已逐步从理论到可验证的实践转化，为未来多发性骨髓瘤治疗体系提供了一个可期待的核心支点。随着后续临床与审评进程推进，靶向蛋白降解疗法CELMoD有望成为多发性骨髓瘤治疗的新基石，为患者带来深层缓解与长期获益的新可能。