上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病等）影响着全球每 12 人中的 1 人，且目前仍无法治愈方法。其发病机制的核心在于随着年龄的增长，神经元中蛋白质稳态的丧失以及蛋白质聚集体的积累。
2026 年 1 月 21 日，斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Ageing promotes microglial accumulation of slow-degrading synaptic proteins的研究论文。
该研究表明，与年轻大脑相比，老年大脑中的神经元蛋白质的半衰期平均延长了一倍，该研究还发现，神经元蛋白质会在老年小胶质细胞中积累，其中 54% 的蛋白质也表现出降解减少和/或随年龄增长而聚集，尤其是突触蛋白。
这些发现揭示了随着年龄增长神经元蛋白质稳态的大幅下降，这可能是导致年龄相关的突触丢失和认知能力下降，进而引发神经退行性疾病的原因。
大脑的垃圾清理系统
我们大脑中的神经元就像一个精密的组织，不断合成新的蛋白质来执行各种功能。而健康的细胞会及时清理旧蛋白质，维持“新生-清理”的平衡。这种平衡被称为“蛋白质稳态”。
在年轻大脑中，这套系统运行良好。然而，随着年龄增长，其清理效率会逐渐下降，导致蛋白质“垃圾”堆积。这种情况在神经元中尤为严重，因为神经元几乎不分裂，必须依靠高效的内部清理机制来维持健康。
科学家们早已怀疑，“蛋白质稳态失衡”是神经退行性疾病的共同特征。例如，阿尔茨海默病中的 β-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白的堆积，帕金森病中的 α-突触核蛋白的聚集，都是蛋白质清理系统失效的典型例子。
追踪蛋白质的技术突破
为什么之前难以研究大脑蛋白质的衰老变化？主要挑战在于缺乏在活体动物中特异性标记特定细胞类型蛋白质的方法。
在这项新研究中，来自斯坦福大学的研究团队开发了创新的BONCAT（生物正交非经典氨基酸标记）技术。他们培育了转基因小鼠，在其神经元中表达一种工程化酶（tRNA 合成酶），能够将“非经典氨基酸”整合到新合成的蛋白质中。
这些标记氨基酸带有特殊的化学基团（叠氮化物），使研究人员能够像给蛋白质贴上“追踪标签”，特异性富集和识别神经元新合成的蛋白质，而不影响其他细胞类型。
研究团队比较了三种 BONCAT 小鼠模型，发现其中 PheRS* 模型在标记神经元蛋白质方面效率最高，为后续研究奠定了技术基础。
衰老使蛋白质降解减速一半
利用这项技术，研究团队比较了年轻（4 月龄）、中年（12 月龄）和老年（24 月龄）小鼠大脑中神经元的蛋白质降解情况。
结果令人震惊：从年轻到老年，神经元蛋白质的平均半衰期增加了约一倍。这意味着老年大脑清理蛋白质的速度只有年轻大脑的一半左右。
值得注意的是，这种降解减速在中年时尚不明显，主要发生在生命后期，与认知衰退出现的时间点相吻合。
此外，不同大脑蛋白质对衰老的敏感性各异，其中，突触相关蛋白质尤其容易受到衰老影响，降解速度下降最为明显，这可能是衰老导致突触功能受损以及记忆力下降的关键因素。
蛋白质垃圾的连锁反应
降解缓慢的蛋白质更容易形成不溶性聚合物，即“蛋白质垃圾”。研究团队分析了老年大脑中的蛋白质聚合物，发现了 1726 种神经元蛋白质，其中近半数在衰老过程中降解减慢和/或形成聚合物。
这些蛋白质中包括许多与神经退行性疾病相关的风险基因产物，例如阿尔茨海默病相关的 FERMT2 和帕金森病相关的 ATAD1。
更令人惊讶的是，54% 的聚集蛋白质也显示降解速度随年龄增长而下降，表明降解缺陷直接导致蛋白质聚集。突触蛋白在聚集蛋白质中高度富集，说明突触可能是衰老中最脆弱的神经结构。
小胶质细胞：大脑清道夫不堪重负
小胶质细胞是大脑的免疫细胞，扮演着“清道夫”角色，负责清除细胞碎片和蛋白质垃圾。该研究发现，衰老神经元中的蛋白质竟然会转移至小胶质细胞。
在年轻大脑中，小胶质细胞有效清除神经元来源的蛋白质。但随着衰老的发展，需要处理的蛋白质数量激增：老年小鼠小胶质细胞中发现的神经元蛋白质数量是年轻小鼠的 10 倍以上。
超过一半的积累在老年小胶质细胞中的神经元蛋白质，显示出降解缺陷和/或聚集倾向，这表明小胶质细胞确实在努力清理神经元产生的“蛋白质垃圾”，但无奈不堪重负。
从科学发现到未来应用
这项研究不仅揭示了大脑衰老的新机制，还提供了研究蛋白质动态的强大工具。BONCAT 技术可用于筛选促进蛋白质降解的药物，为治疗年龄相关脑疾病提供新靶点。
针对这些靶点，未来可能开发出两类干预手段：一类是增强神经元自身降解能力的药物，帮助脑细胞更有效清理蛋白质垃圾；另一类是提升小胶质细胞清理能力的方法，缓解蛋白质聚集。
总的来说，该研究表明，蛋白质降解系统会随年龄增长而效率下降，其中突触蛋白质尤其脆弱。这些发现不仅解释了为何衰老常常伴随记忆力减退，也为预防和治疗神经退行性疾病提供了新靶点和新方向。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09987-9
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