文献学习||儿童期发病的颅咽管瘤相关下丘脑综合征的治疗策略

儿童期发病的颅咽管瘤常引发下丘脑综合征，表现为快速体重增加至严重下丘脑性肥胖、神经内分泌紊乱、昼夜节律失调、饥饱感及体温调节异常，并伴有认知、睡眠及心理行为障碍。患者长期面临代谢综合征、心血管疾病及生活质量下降风险，死亡率升高。治疗以个体化分层管理为框架，药物干预对控制体重有一定效果。未来需注重保护下丘脑功能，并加强靶向治疗研究。

长期预后

颅咽管瘤患者长期预后常因肿瘤本身或治疗对下丘脑结构的损伤而受损，可能导致下丘脑综合征，使本病成为下丘脑功能障碍的典型代表性疾病（图1）。颅咽管瘤患者的总体死亡率是普通人群的3至5倍。远期死亡常与肿瘤或治疗相关并发症相关，包括疾病进展或复发、持续性下丘脑功能障碍、内分泌缺陷、癫痫、脑血管事件以及代谢性后果。患者心血管死亡率是普通人群的3至19倍。值得注意的是，伴有下丘脑受累及下丘脑性肥胖的患者20年生存率显著降低。相反，手术切除范围并不影响20年无进展生存，这进一步支持了在此类人群中，积极的肿瘤全切在预防复发方面并不能带来生存获益。

图1 颅咽管瘤患儿的肿瘤位置模式图（红色区域）

下丘脑综合征

下丘脑综合征指的是下丘脑核团结构或功能受损引起的一系列症状群。下丘脑综合征的概念远广于单纯的下丘脑性肥胖，且个体间差异很大。儿童期发病颅咽管瘤的下丘脑综合征包含五大临床领域：进食行为紊乱、行为异常、睡眠障碍、体温调节功能障碍和内分泌受损。

下丘脑与垂体功能

下丘脑核团通过产生释放激素来调控垂体。因此，下丘脑结构损伤可能导致多种垂体激素缺乏，包括促性腺激素分泌不足性性腺功能减退、生长激素缺乏、中枢性甲状腺功能减退和促肾上腺皮质激素缺乏。此外，下丘脑分泌的精氨酸加压素储存于神经垂体并由此释放。

生长激素缺乏：内分泌替代治疗不足可能导致严重后果，如生长迟缓。对于确诊生长激素缺乏的患者，生长激素替代治疗并不会增加颅咽管瘤复发或进展的风险。与恶性肿瘤不同，颅咽管瘤患者在完成肿瘤相关治疗后，无需强制等待期即可开始生长激素治疗。早期生长激素替代可能有助于体重调节并改善生活质量。近期生长激素研究学会的一份共识声明指出，生长激素治疗在颅咽管瘤患者中是安全的。虽然生长激素不能纠正下丘脑性肥胖，但它有助于形成更健康的体成分并减少代谢并发症。
促肾上腺皮质激素缺乏：皮质醇缺乏在临床上可表现为头痛、恶心或应激耐受性降低，并可进展为危及生命的肾上腺危象。过量使用糖皮质激素会增加肥胖风险。虽然围手术期皮质类固醇治疗可能导致短期体重增加，但尚无证据表明其与长期肥胖相关。

甲状腺功能减退：游离甲状腺素水平下降超过20%即应引起警惕，并考虑左甲状腺素治疗。替代治疗应使游离甲状腺素浓度维持在参考范围的中上水平。替代不足可能导致体重增加。

促性腺激素缺乏：在儿童期接受过颅咽管瘤治疗的成人患者中，性心理功能障碍和性活动减少的发生率很高。在男性中，低睾酮水平与不良代谢特征和死亡风险增加相关。充分的睾酮替代治疗可通过减少脂肪量和增加瘦体重来改善体成分。

催产素：颅咽管瘤患者的基础和刺激后唾液催产素水平均降低。较低的水平与焦虑增加和社会认知功能受损相关。基于催产素的干预措施在治疗下丘脑综合征的神经心理症状方面具有潜力。

精氨酸加压素缺乏：精氨酸加压素缺乏通常由下丘脑后部损伤引起，并易导致下丘脑性肥胖。因此，它既是下丘脑损伤的标志物，也是肥胖和生活质量下降的独立危险因素。如果同时伴有渴觉调节受损，则可能出现渴感缺乏性精氨酸加压素缺乏，这带来显著的钠平衡紊乱和全身不稳定的风险。

睡眠障碍：患有颅咽管瘤和下丘脑综合征的儿童可能出现原发性下丘脑性睡眠障碍，包括嗜睡症、发作性睡病和昼夜节律失调。继发性睡眠问题可由肿瘤治疗、严重肥胖或视力损害引起，包括社会心理压力、阻塞性睡眠呼吸暂停、控制不佳的精氨酸加压素缺乏伴夜尿症以及其他合并症。睡眠-觉醒周期紊乱和昼夜节律障碍是下丘脑综合征的标志性表现。嗜睡症定义为尽管夜间睡眠充足，日间仍过度嗜睡。受影响者在日常活动中常难以保持清醒。

体温调节：体温调节由相互连接的下丘脑回路调控，包括弓状核（产热）、视前区-下丘脑背内侧核通路（温度感知）和下丘脑腹内侧核（冷诱导产热）。下丘脑损伤可能损害这些通路，导致低体温或高体温。部分患者核心体温正常但存在主观的热调节失调。治疗主要为支持性：低体温时外部保暖，高体温时穿着轻薄衣物。当体温低于35.5°C或高于38°C时，应考虑使用应激剂量的氢化可的松。

行为问题：由于下丘脑与边缘系统联系紧密，其功能障碍可能导致多种神经行为异常。焦虑障碍较为常见，可能与帕佩兹环路紊乱有关，也可能出现记忆障碍。涉及伏隔核的病变与成瘾行为、强迫倾向、囤积症和强迫性进食有关。这些改变与饱腹感信号中断共同导致了严重肥胖。也可能存在认知功能障碍。

神经认知结局：社会和情感功能常受影响，许多患者对社会心理健康的评分低于身体健康。挑战包括学习困难、情绪失调、同伴关系问题和体像担忧。较差的结局与术前已存在损害、诊断时年龄较小、下丘脑受累、肿瘤较大以及某些治疗策略相关。单独手术与有限切除后联合放疗相比，结局更差；重复手术也会恶化长期预后。内分泌、神经和眼科后遗症进一步降低了生活质量。下丘脑功能障碍对社会功能、身体能力和体像的负面影响最大。长期幸存者常经历认知缺陷，尤其是在情景记忆、执行功能和注意力方面。尽管大多数患者总体智力正常，但视觉记忆常受损，而视觉空间技能得以保留。早期的注意力缺陷常预示着较差的学业表现。

社会心理功能：在中位随访年龄为29岁时，儿童期发病的成年患者报告的身心健康和情绪幸福感与对照组相似。社会互动评分相当，但患者的社会融合度似乎稍差。颅咽管瘤组的教育程度略低，就业率也较低。在儿童中，Müller等人发现诊断后4.5年生活质量下降，尤其是在下丘脑受累的患者中。一些研究表明，由于心理适应，结局会随时间推移而改善。

认知与社会心理康复干预：尽管有大量文献记录了颅咽管瘤幸存者的神经认知和社会心理困难，但针对性的干预措施仍然匮乏。通过对某些个体进行行为分析，随后采取强化策略和消退技术，可将攻击事件减少88%以上，并增加适应性行为。

生活质量：Beckhaus等人分析了迄今报告的最大儿童期发病颅咽管瘤队列，评估了就诊时的临床特征和包括生活质量在内的长期结局。在最终随访时，45.4%的患者记录有严重肥胖。下丘脑后部受累和结构性下丘脑损伤被确定为无事件生存期缩短和随访时存在肥胖的独立预测因素。年龄较小（<12岁）与疾病进展和复发风险增加相关。值得注意的是，与6岁及以上确诊的儿童相比，6岁前确诊的儿童无事件生存期较低，但报告的生活质量更高。反映日常活动表现的功能能力在各年龄亚组之间存在显著差异，诊断年龄越小，长期功能结局越差。

能量平衡：下丘脑通过食欲促进因子和食欲抑制因子调节能量摄入过程。虽然胃肠道饱腹信号有助于终止进餐，能量消耗都在下丘脑调节下受交感神经系统活动调控。下丘脑损伤可能破坏副交感神经控制，导致高胰岛素血症并促进脂肪组织沉积，从而增加肥胖风险。研究发现，患有下丘脑综合征的儿童中，67.2%的实测静息能量消耗低于预测值的90%，其中严重或下丘脑后部损伤患者的实测静息能量消耗/预测静息能量消耗比值最低，对应于更高的下丘脑性肥胖发生率。患有下丘脑性肥胖的儿童通常因活动水平低而表现出肌肉量减少。

体力活动与能量消耗：儿童期发病的颅咽管瘤患者进行体力活动的量明显少于体重指数匹配的对照组。活动水平降低持续到成年期。严重下丘脑性肥胖常伴有日间过度嗜睡。颅咽管瘤幸存者也表现出清晨和夜间唾液褪黑素水平降低，这与日间嗜睡和下丘脑性肥胖相关。中枢兴奋剂可显著改善日间嗜睡并增强活动。

管理策略应强调提高静息能量消耗，例如通过结构化体能训练、睾酮治疗以增加肌肉量，以及在出现低体温时积极保暖。优化内分泌替代治疗也至关重要。对于选定的患者，右苯丙胺等药物措施可能适用于进一步增加能量消耗。

下丘脑性肥胖与进食行为紊乱：在正常生理条件下，饱腹感和体重调节源于食欲抑制和食欲促进信号通路之间的平衡相互作用。在下丘脑性肥胖中，由于关键下丘脑区域的结构性或功能性破坏，这种紧密协调的网络受损，导致食欲控制失调和不适当的食物摄入。在颅咽管瘤患者中，由迷走神经张力增高介导的副交感神经活动增强导致高胰岛素血症和持续饥饿感，从而促进体重过度增加。同时，交感神经活动减少降低了总能量消耗和脂解作用。

长期随访显示，约一半伴有下丘脑病变的儿童期发病颅咽管瘤患者会发展为下丘脑性肥胖。Rovani等人的研究中，54%的幸存者超重或肥胖，危险因素包括女性、下丘脑受累和基线体重指数标准差评分>+2。一旦严重肥胖形成，减重变得极其困难，许多患者达到一个较高但稳定的体重指数平台期。

食欲过盛：下丘脑性肥胖儿童的食欲过盛可能非常严重，有时需要严格的家居控制以防止觅食和偷食行为。然而，食欲过盛并非在所有受影响个体中都普遍存在。在设计饮食干预时，认识到下丘脑功能障碍通常是终生而非短暂的是很重要的。

食欲减退：尽管较少见，食欲减退也可能发生在下丘脑功能障碍的个体中。治疗主要是饮食调整。但考虑到随着时间的推移可能从食欲减退转变为食欲过盛，持续监测和及时干预至关重要。

下丘脑性肥胖的治疗

生活方式干预：生活方式干预通常仅能短期降低体重指数，表明持续的体重控制需要长期、结构化的行为支持。稳定且支持性的家庭环境至关重要，特别是考虑到患者持续存在的食欲过盛、垂体激素缺乏和行为挑战。调动看护者及家庭成员的参与对于取得持久疗效至关重要。

抗糖尿病药物：多种抗糖尿病药物，在下丘脑性肥胖患者中显示出限制体重增加和增强胰岛素敏感性的潜在益处。其中，二甲双胍在与生活方式调整联合使用时尤其具有优势，它能适度稳定体重，且总体安全性良好。然而，二甲双胍专门用于下丘脑性肥胖的长期有效性和安全性尚未完全明确。

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）受体激动剂：一项对10项研究的系统综述得出结论，胰高血糖素样肽-1受体激动剂可能是该人群体重管理的一种安全有效的干预措施。尽管结果令人鼓舞，但胰高血糖素样肽-1受体激动剂对成人下丘脑性肥胖的治疗效果仍在讨论中。

Setmelanotide是一种黑皮质素-4受体激动剂，已在患有单基因肥胖综合征的儿童中显示出显著效果。该药最初为治疗由前阿黑皮素或瘦素受体缺乏引起的先天性下丘脑性肥胖而开发，能激活下丘脑内残留的表达黑皮质素-4受体的神经元。该通路受损会导致严重的食欲过盛及随后的下丘脑性肥胖。在一项纳入成人和儿童获得性下丘脑性肥胖受试者的2期研究中，Setmelanotide导致平均体重指数下降15%±10%，同时食欲过盛症状和生活质量显著改善。一项涉及120名受影响个体的前瞻性、安慰剂对照临床试验的初步数据显示，52周治疗后，Setmelanotide组平均体重指数降低16.5%，而安慰剂组体重指数增加3.3%。此外，80%的治疗患者在52周时体重指数至少降低了5%。总之，这些发现表明，Setmelanotide可能代表了一种有前景的下丘脑性肥胖药物治疗方案。

Tesofensine是一种中枢作用的三重单胺再摄取抑制剂，可能对抗下丘脑性肥胖常见的交感神经张力降低。一项涉及21名受试者的随机、双盲、安慰剂对照2期试验评估了Tesofensine联合美托洛尔治疗下丘脑性肥胖的效果。治疗组患者与安慰剂组相比，在体重、腰围和血糖方面均有下降。

研究者还测试了可抑制β细胞活性的生长抑素类似物奥曲肽。然而，其临床应用因疗效有限和频繁的不良反应而受到限制，包括胃肠道症状和胆结石形成。

在颅咽管瘤患者中，催产素对食物和运动的反应改变与体重指数差异和进食行为紊乱相关。这些发现提示催产素在下丘脑性肥胖中具有潜在治疗用途。然而，其在下丘脑损伤情况下的代谢作用机制仍不明确，最佳剂量、给药方式和长期安全性需要进一步研究。

减重手术干预：减重手术在颅咽管瘤患者中已显示出有意义的减重效果和安全性。在儿童和青少年中，Roux-en-Y胃旁路术等不可逆的减重手术在伦理和法律上仍面临挑战，其使用通常仅限于临床试验。

通过保护下丘脑预防下丘脑功能障碍：术前下丘脑受累以及术中对下丘脑前、后部核团的损伤与颅咽管瘤幸存者的生活质量下降和体重指数升高相关。与次全切除相比，完全手术切除与更差的体重指数和生活质量结局相关。手术策略应强调保留后部下丘脑结构。但这些保留下丘脑的技术可能会增加肿瘤复发或进展的可能性。

总结

下丘脑综合征显著影响颅咽管瘤患者的预后和生活质量，且当前的治疗效果仍不理想。其需要个体化管理方案治疗，优先考虑保护下丘脑、神经内分泌和视觉功能的治疗决策，应在经验丰富的多学科团队内作出。未来改善预后的策略应包括更深入地研究颅咽管瘤的分子发病机制，以促进开发针对肿瘤进展和下丘脑受累的靶向治疗。此外，需要在政策层面制定并实施颅咽管瘤综合多学科管理的质量标准。

参考文献：Hermann L, Müller.(2026). Current Approaches and Therapeutic Strategies for Hypothalamic Syndrome in Patients with Childhood-onset Craniopharyngioma. J Clin Res Pediatr Endocrinol, undefined(0), . doi:10.4274/jcrpe.galenos.2025.2025-12-12

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