PNAS｜李艳/徐鹏飞团队发现Gpr171通过ERK1/2与Notch信号通路调控胚胎造血干细胞的发生

造血干细胞是维持人体终身血液供应的“生命种子”，对治疗白血病等恶性血液疾病至关重要。然而，如何在体外高效、稳定地制造出有功能的造血干细胞，一直是再生医学领域的一项重大挑战。 深入研究造血干细胞在胚胎期的发育过程能有效指导体外培养获得造血干细胞 ， 为血液疾病治疗带来新希望 。

2 026 年1月2 4 日 ，浙江大学动物科学学院李艳研究员 和医学院徐鹏飞研究员团队合作 在 PNAS 上 在线 发表题为

Gpr171 regulates embryonic hematopoietic stem cell emergence via ERK1/2 and Notch signaling

造血干细胞在胚胎发育时期起 源于 主动脉 内皮 细胞 ， 通过内皮向造血转化过程产生。这一过程受到复杂信号网络 和微环境 的协同精细调控。然而，目前尚无法在体外完整复现该过程， 这反映出我们对其内在调控机制的理解仍存在不足，也是该领域研究面临的重要挑战。 本 研究 通过整合多平台高通量转录组数据，发现 Gpr171 基因在小鼠和斑马鱼胚胎造血干细胞发生过程中均 呈现 特异性高表达。 通过构建 Gpr171 缺失的斑马鱼模型， 发现 Gpr171 缺失 会导致严重的胚胎造血干细胞缺陷。 研究进一步揭示， GPR171 会与由 pcsk1nl 基因编码的内源性配体协同作用，通过独立且增效的方式激活 ERK1/2 与 Notch 两条信号通路，从而高效推动造血干细胞生成 。 此外，该 调控 机制 在进化上具有保守性 ， Gpr171 基因敲除 的小鼠胚胎同样表现出功能性造血干细胞的显著减少。 更令人振奋的是，当用其天然配体 BigLEN （一种人体内也存在的小分子肽）处理斑马鱼胚胎时，造血干细胞的数量显著增加。

本研究不仅首次揭示了GPR171在造血干细胞起源中不可或缺的调控作用，加深了我们对胚胎造血发育的认识，更重要的是，它为未来在体外大规模生产功能性的造血干细胞提供了新的靶点和策略，为开发针对血液疾病和用于移植的干细胞疗法开辟了转化医学前景。

浙江大学动物科学学院博士生周坤、刘宏艳和朱凯为本文共同第一作者，浙江大学动物科学学院李艳研究员、浙江大学医学院徐鹏飞研究员为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2516989123

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